两性霉素B雾化吸入有效性探讨

两性霉素B雾化吸入有效性探讨,温新潮2017年11月28日,背景,两性霉素B（AmB）为最早应用于临床的抗真菌药，但由于其静脉应用不良反应明显，限制了临床广泛使用。注射用两性霉素B（欧泊）药品说明书有超声雾化吸入给药方式的记录。但目前雾化吸入两性霉素B仍未广泛应用于临床。本文拟通过汇报4篇两性霉素B雾化吸入方式给药的相关文献，探讨两性霉素B雾化吸入给药的有效性及安全性，为AmB雾化吸入预防性应用提供更充分的循证医学证据。,相关研究1,两性霉素B雾化吸入治疗肺真菌感染的临床观察,一、研究对象肺部感染表现,胡晶, 胡巍, 姜燕,等. 临床内科杂志, 2011, 28(11):784-785.,临床症状,实验室检查,影像学表现,1. 发热，最高39.5 50例2. 咳嗽、咳痰（痰多不易咳出 ）48例3. 胸痛、呼吸困难 42例4. 咯血（均为小量咯血）8例5. 双肺可闻及干湿性啰音 22例,1. NEUT 0.05,表1 对照组与观察组疗效比较（例）,相关研究1,六、药物不良反应观察,两性霉素B雾化吸入治疗肺真菌感染的临床观察,胡晶, 胡巍, 姜燕,等. 临床内科杂志, 2011, 28(11):784-785.,相关研究1,七、小结雾化吸入与静脉应用两性霉素B治疗肺部真菌感染疗效相当。雾化吸入两性霉素B通过局部给药，减少用药剂量，避免或减轻了静脉用药所引起的不良反应。,两性霉素B雾化吸入治疗肺真菌感染的临床观察,胡晶, 胡巍, 姜燕,等. 临床内科杂志, 2011, 28(11):784-785.,相关研究2,一、研究对象资料,氟康唑联合两性霉素B雾化吸人治疗老年糖尿病下呼吸道真菌感染的疗效分析,张敏, 陈树. 临床内科杂志, 2010, 27(7):452-453.,将患者随机分为2组，各23例。两组患者一般资料具有可比性。,均符合血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则临床诊断标准,相关研究2,二、疗效判断,氟康唑联合两性霉素B雾化吸人治疗老年糖尿病下呼吸道真菌感染的疗效分析,张敏, 陈树. 临床内科杂志, 2010, 27(7):452-453.,相关研究2,氟康唑联合两性霉素B雾化吸人治疗老年糖尿病下呼吸道真菌感染的疗效分析,张敏, 陈树. 临床内科杂志, 2010, 27(7):452-453.,相关研究2,四、临床疗效比较,氟康唑联合两性霉素B雾化吸人治疗老年糖尿病下呼吸道真菌感染的疗效分析,张敏, 陈树. 临床内科杂志, 2010, 27(7):452-453.,与对照组比较，#P0.05,表2 对照组与观察组疗效比较（例）,相关研究2,五、药物不良反应观察,氟康唑联合两性霉素B雾化吸人治疗老年糖尿病下呼吸道真菌感染的疗效分析,张敏, 陈树. 临床内科杂志, 2010, 27(7):452-453.,相关研究2,六、小结两性霉素B配成混悬液，雾化吸入后易附着在气道内，在局部形成药膜，药物浓度高，保留时间长，有利于药物作用的发挥，避免了静脉用两性霉素B及加大氟康唑剂量带来的副作用，同时气道湿化后痰液也更易排出，有利于感染的控制。用药过程中几乎没有严重不良反应的发生。,氟康唑联合两性霉素B雾化吸人治疗老年糖尿病下呼吸道真菌感染的疗效分析,张敏, 陈树. 临床内科杂志, 2010, 27(7):452-453.,相关研究3,一、检索方法MEDLINE生物医学数据库、科学引文索引ISI、医学文摘资料库EMBASEInhaled、inhalational、nebulized、nebulization、aerosolized、aerosol、amphotericin、AmBisome、Fungizone万方数据库雾化吸入、两性霉素B,雾化吸入两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta 分析,卢鑫, 孙文逵, 高伟,等. 中国呼吸与危重监护杂志, 2012, 11(1):28-36.,相关研究3,二、纳入标准及排除标准（动物实验）,雾化吸入两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta 分析,卢鑫, 孙文逵, 高伟,等. 中国呼吸与危重监护杂志, 2012, 11(1):28-36.,相关研究3,二、纳入标准及排除标准（临床研究）,雾化吸入两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta 分析,卢鑫, 孙文逵, 高伟,等. 中国呼吸与危重监护杂志, 2012, 11(1):28-36.,相关研究3,雾化吸入两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta 分析,卢鑫, 孙文逵, 高伟,等. 中国呼吸与危重监护杂志, 2012, 11(1):28-36.,观察指标,动物实验1. 雾化吸入AmB 预防及治疗有效率（实验动物存活率）2.雾化吸入AmB 预防及治疗短期（57d）及长期（12d）有效率;3.实验动物不同免疫状态下预防性雾化吸入AmB小鼠存活率的影响,临床研究1. IPA 发生率；2. IPA 相关病死率；3. 总死亡率4. 不良反应。,相关研究3,三、纳入研究文献（入选临床研究）,雾化吸入两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta 分析,卢鑫, 孙文逵, 高伟,等. 中国呼吸与危重监护杂志, 2012, 11(1):28-36.,表1 入选临床研究的基本信息,相关研究3,三、纳入研究文献（入选动物）,雾化吸入两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta 分析,卢鑫, 孙文逵, 高伟,等. 中国呼吸与危重监护杂志, 2012, 11(1):28-36.,表2 入选动物研究的基本信息,相关研究3,四、文献质量评价,雾化吸入两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta 分析,卢鑫, 孙文逵, 高伟,等. 中国呼吸与危重监护杂志, 2012, 11(1):28-36.,表3 入选临床研究中RCT 研究质量评价,相关研究3,四、Meta分析结果,雾化吸入两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta 分析,卢鑫, 孙文逵, 高伟,等. 中国呼吸与危重监护杂志, 2012, 11(1):28-36.,相关研究3,四、Meta分析结果,雾化吸入两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta 分析,卢鑫, 孙文逵, 高伟,等. 中国呼吸与危重监护杂志, 2012, 11(1):28-36.,相关研究3,四、Meta分析结果,雾化吸入两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta 分析,卢鑫, 孙文逵, 高伟,等. 中国呼吸与危重监护杂志, 2012, 11(1):28-36.,图4 高危人群雾化吸入AmB 预防IPA 的Meta 分析( IPA 相关病死率及总死亡率),相关研究3,四、Meta分析结果,雾化吸入两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta 分析,卢鑫, 孙文逵, 高伟,等. 中国呼吸与危重监护杂志, 2012, 11(1):28-36.,表4 雾化常见不良反应发生率（%）,相关研究3,五、小结预防性雾化吸入AmB能有效降低实验动物肺曲霉感染死亡率，对粒细胞缺乏等高危人群预防性雾化吸入AmB 能有效降低IPA 发生率，不良反应轻微。但未降低曲霉感染相关病死率及总死亡率。需要更多高质量大型临床研究进一步提供循证医学证据。,雾化吸入两性霉素B对侵袭性肺曲霉病预防效果的Meta 分析,卢鑫, 孙文逵, 高伟,等. 中国呼吸与危重监护杂志, 2012, 11(1):28-36.,相关研究4,一、脂质体的制备称取DPPC 200mg、POPG-Na 100mg、PA 40.5mg，用适量氯仿溶解，干燥氮气流下除去氯仿。加入1甲醇溶液(4.31 mg/m1) 2ml，搅拌混匀得有机相，涡旋条件下，加入至5倍有机相体积、pH 7.2的Tris缓冲液中，超声后分装于棕色小瓶中，冻干。,西那普肽脂质体气溶胶体外评价,郭琼. 第三军医大学学报, 2008, 30(18):1752-1752.,相关研究4,二、脂质体评价,西那普肽脂质体气溶胶体外评价,郭琼. 第三军医大学学报, 2008, 30(18):1752-1752.,相关研究4,三、脂质体气溶胶的空气动力学特性中国药典2015年版四部附录0951所示方法进行，试验温度为20，相对湿度为46。调节装置入口处的气体流量为60 L/min，测定空气动力学粒径小于6.4 rtm的气溶胶中的药量占总药量的百分比(FPF6.4m)。接收液为甲醇，一级瓶中加7 ml，二级瓶中加30 ml。用甲醇分别洗涤驱动器，适配器、模拟喉部、模拟颈部，一级分布瓶和二级分布瓶，洗液分别加至10、10、25和50ml量瓶中，加甲醇定容，HPLC法测定每一沉积部位的药量，计算各部位药量占总药量的百分比。,西那普肽脂质体气溶胶体外评价,郭琼. 第三军医大学学报, 2008, 30(18):1752-1752.,相关研究4,三、脂质体气溶胶的空气动力学特性,西那普肽脂质体气溶胶体外评价,郭琼. 第三军医大学学报, 2008, 30(18):1752-1752.,表5 双级撞击器测定结果( ,n=3),相关研究4,三、脂质体气溶胶的空气动力学特性,西那普肽脂质体气溶胶体外评价,郭琼. 第三军医大学学报, 2008, 30(18):1752-1752.,表6 NGI测定结果( ,n=3),相关研究4,四、小结双级撞击器装置简单，操作方便，但其仅能在高流速的情况下保证气密性，且由于设备局限性无法测得相对完整与精细的粒度分布数据。NGI测定的结果较为完整，且操作方便。综合二者对西那普肽脂质体气溶胶的体外沉积性质和粒度分布的测定结果可知，气溶胶能够有效沉积在肺部。,西那普肽脂质体气溶胶体外评价,郭琼. 第三军医大学学报, 2008, 30(18):1752-1752.,结论,1. 大量体内外试验证明AmB具有良好的雾化吸入可操作性，不良反应轻微，与传统静脉用药相比优势明显，针对高危人群预防性用药已取得较好效果。2. 在雾化吸入抗真菌药物的同时，联合静脉给药，同时保持肺组织及血液较高的药物浓度，也是肺部真菌感染的治疗策略之一。,郭琼. 第三军医大学学报, 2008, 30(18):1752-1752.,展望,尽管优势明显，但抗真菌药物雾化吸入应用仍未被国内医疗工作者广泛接受，此领域的研究较少。未来研究应关注：AmB雾化吸入用药高质量的临床研究；三唑类、棘白菌素类抗真菌药雾化吸入应用的药动学及药效学动物实验研究；多种抗真菌药物联合应用及多种用药方式复合用药的疗效研究；抗真菌药物雾化吸入应用导致真菌耐药性的研究。,郭琼. 第三军医大学学报, 2008, 30(18):1752-1752.,参考文献,胡晶, 胡巍, 姜燕,等. 两性霉素B雾化吸入治疗肺真菌感染的临床观察J. 临床内科杂志, 2011, 28(1