偏差处理

偏差管理,术语,偏差：是指对批准的指令（生产工艺规程、岗位操作法和标准操作规程等）或规定的比标准的偏离（ICHQ7a）。 是指在产品检验、生产、包装或存放过程中发生的任何偏离批准的规程、处方、质量标准、趋势、设备或参数的非计划性差异。,术语,偏差管理：是指对生产或检验过程中出现的或怀疑存在的可能会影响产品质量的偏差的处理程序。依据现场、现物、现实，发现问题，查找原因，制定纠正和预防措施，并通过PDCA循环，即计划-执行-检验-处理来进行改进和创新，从而促进组织的整合能力和应变能力。,术语,偏差分析：是通过审核批生产记录、批检验记录、现场考察、人员询问等方式，研究发生偏差的原因，随之展开实验室调差、生产过程调查和相关批次的质量追溯，进行偏差性质的分析和对质量造成影响的评估并决定放行与否，同时探索更优化的工艺条件、生产、质量管理流程的过程。,术语,偏差确认：是指根据事先规定的标准程序，对偏差有效性进行确认的过程。在实验室偏差中即确认为OOS或是OOE，在全面偏差调查中即确认为生产工艺偏差或是非生产工艺偏差。,术语,偏差评估：是指偏差经过确认后进入调查阶段，调查必须是完全的、及时的，不带有任何偏见，记录是完整和规范的。,术语,实验室偏差：指由于任何与检验过程相关的因素所引起的检验结果偏差。包括取样、样品容器、存放条件、检验操作、计算过程等问题引起的偏差。实验室异常的检验结果包括超标结果（OOS）和非期望结果(OOE).而超趋势结果（OOT）作为非期望结果（OOE）的一种，广泛应用与稳定性研究和产品年度质量回顾中。,OOS（Out of Specification）：超标结果，是指实验结果不符合法定质量标准或企业内控标准的结果，包括稳定性研究中产品在有效期内不符合质量标准的结果。,OOE（Out of Expectation）：非期望结果，是指实验结果超过历史的、预期的或先前趋势的一个或一系列结果。这类结果并未超标。以下类别的结果均称为非期望结果。1 、同一制备样品的重复检验结果或重复制备样品的检验结果显示不良的精密度。2 、基于对检验仪器、检验样品或检验方法的认识，实验结果超出正常的范围。3 、超趋势结果OOT(Out of Trends)： 是指随时间的变化，在质量标准限度内，但是超过历史的预期的或先前的一系列结果（比如稳定性降解产物的增加），形成一定的趋势。,术语,生产偏差： 指在排除实验室偏差以外的由于其他任何因素所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。 分非生产工艺偏差和生产工艺偏差,1非生产工艺偏差：系指因操作工未按程序操作、设备故障、生产环境或错误投料等原因所引起的对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差。2 生产工艺偏差：是指因工艺本身缺陷引起对产品质量产生实际或潜在的影响的偏差，即使人员操作、设备和物料完全正确也不可避免。,术语,次要偏差：属细小的对法规或程序的偏离，不足以影响产品质量，无需进行深入的调查，但必须立刻采取纠正措施，并立即记录在批生产记录或其他GMP受控文件中。,术语,主要偏差：属较重大的偏差，该类偏差可能对产品的质量产生实际或潜在的影响。必须进行深入的调查，查明原因，采取纠正措施进行整改。,术语,重大偏差：该类偏差可能对产品的质量、安全性或有效性产生严重的后果，或可能导致产品的报废。必须按规定的程序进行升入的调查，查明原因。除必须建立纠正措施外，还必须建立长期的预防性措施。,偏差分类,根据偏差的范围分类 1.生产偏差规程、处方、设备或参数等2.实验室偏差超标（OOS）超趋势（OOT）超期望（OOE）,偏差分类,根据偏差的性质、对产品质量潜在影响程度分类 1.重大偏差 整批报废、产品回收、混药、混批、包装材料混淆、测试结果未达到质量标准或超过警戒水平 2.主要偏差 产品返工、回制；严重违反GMP或者SOP事件 3.次要偏差,偏差的产生,文件的制定及执行方面物料接收、取样、储存、发放方面生产、检验过程的控制方面环境控制仪器设备校验清洁方面设备/设施/计算机及系统生产过程数据处理验证,偏差的产生,1.文件的制定及执行方面 文件、规程版本错误；文件的缺失；已批准文件存在错误或不完善的方面；具体操作人员未按照程序规定执行；记录与相应的规程不一致；各种记录未按规定执行等。,偏差的产生,2.物料接收、取样、储存、发放方面货物损坏、标签错误、未经批准的供应商；未按照规定程序取样、取样过程对产品造成污染；储存过程中物料状态标识错误、物料超过有效期、物料储存环境超标；工艺用水个别监测项目如电导率超标；包装材料存在缺陷；检验过程中配置溶液未按规定条件放置等。,偏差的产生,3.生产、检验过程控制方面 未控制或未监控规定的控制参数（如混合时间，温度，压力，喷雾率）；未执行设备/仪器测试参数；中间产品储存时间超期；超出工艺规程、检验规程规定的处理措施等。,偏差的产生,4.环境控制 无菌试验室或生产车间菌落数不符合标准、高效过滤器泄漏或未符合再确认要求、压差不符合标准、温度或湿度不符合标准、尘埃粒子数不符合标准、未授权人员出入控制区域、控制区域空气或水的泄露；对温湿度有特殊要求的实验如IR、水分测定，实验环境不符合规定等。,偏差的产生,5.仪器设备校验 未按规定对计量仪器设备进行周期性校验；个别仪器使用前未校准等。6.清洁方面 设备未按照规程进行清洁、消毒；检验用容器清洗不测底；色谱柱未按规程进行清洗；清洁、消毒后容器具保存环境及时间不符合等。,偏差的产生,7.设备/设施/计算机及系统 生产设备或重要的辅助器具（如扫描仪、金属探测器）出现故障，对产品质量产生影响；使用未经批准生产、检验设备；仪器、设备预防性维护中对仪器产生影响；公用设施故障（如水、HVAC、压缩空气）可能对产品质量产生影响；计算机系统故障影响系统数据的完整性等。,偏差的产生,8.生产过程数据处理 产出率不符合标准；物料平衡限度不符合规定；平行样品检验结果相差较大；换算、计算错误；单位控制错误；计算过程中保留位数不正确；批生产指令处方有误等。,偏差的产生,9.验证事宜 未验证的仪器、设备、程序、系统或测试方法用于物料、产品检验及生产；未对变更进行相关验证审批等。10.其他 未在上述列出的、可能会对产品质量或质量系统产生潜在影响的事件。,制药行业中偏差举例,偏离验证/注册范围 偏离程序设备故障 校正超标产量超标,自动控制故障原材料超标 成品不合格水测试超标环境监控超标稳定性结果超标,偏差管理流程,I. 发现 偏差,报告QA,II. 调查,III. 确定根本原因,IV. 实施CAPA,V. 定期回顾及趋势分析,质量影响评估及补救措施,系统主人及QA,公司质量委员会,跟踪,偏差处理的一般流程,发现偏差,情况分析与报告,立即采取措施,原因调查,结果审批开启CAPA,偏差回顾与总结,记录相关的所有信息，并上报,收集、记录相关数据和信息，通报相关部门,评估严重程度，采取立即采取措施，视情况逐级上报,调查根本原因,审批偏差报告，启动CAPA,年度和阶段性回顾、总结偏差处理流程及有效性,定义好的偏差分类 对潜在质量影响的敏锐度 定义好的沟通渠道 与释放系统链接的编号及记录系统,关键点,- I 发现偏差 -,关键点,- II 调查 -,很强的根本原因分析技能 以数据为依据 多部门参与 (流程主人/质量部/功能块专家) 良好的记录偏差描述（背景，日期）、影响批次、补救措施、参与人员、数据收集过程、可能原因分析、最有可能原因分析、根本原因的验证、CAPA计划、受影响批次/产品的处理决定、调查人员、流程主人及质量部的签字 及时性,关键点,- III 根本原因确定 -,准确的、科学的描述 与根本原因链接的具体的CAPA 与流程主人、功能块专家及质量部达成一致,关键点,- IV CAPA 实施 -,良好的跟踪系统 系统主人的责任心 健全的内审系统,关键点,- V 定期回顾及趋势分析 -,有效的记录体系 问题描述/分类/流程/功能块/根本原因/CAPA状态 趋势分析技巧不符合性事件报告拒绝批次 客户投诉内、外审计 与生产及质量系统相关的数据及风险评估 管理层决定 管理层的承诺,检查偏差管理,企业偏差处理中对发生偏差的分类是否正确企业处理偏差方法是否合适纠正与预防措施是否合适举例：中间体不合格-实验室超标调查-确定中间体不合格-车间调查-根本原因是称量模块故障-纠偏-？,偏差处理中的问题,发