临诊应对-MODY

胡欣2014-02-05,临诊应对,患者信息,姓名：费志豪性别：男年龄：18岁婚姻状况：未婚入院日期：2015年01月20日,主诉：体重下降半年，发现血糖升高2月,主诉及病史,既往史：平素体健。否认“高血压”病史。否认“肝炎”、“结核”、“伤寒”等传染病史。否认重大手术史，否认外伤、输血史，预防接种同社会正常人。过敏史：否认药物及食物过敏史。个人史：出生于本地，出生体重3.45kg。未曾长久旅居外地，否认疫区居留及疫水接触史。居住条件无阴暗潮湿，平素生活起居规律。否认化学毒物、粉尘、放射性物质接触史。否认冶游史。否认烟酒史。婚育史：未婚未育。家族史：奶奶、外婆、母亲均有“糖尿病”家族史。否认其他家族性遗传性疾病。,家系图谱,T 36.2 P 100次/分 R 22次/分 BP150/80mmHg Ht 1.71m Wt 72kg WC 82cm BMI24.62kg/m2 神清，精神尚可，发育良好，营养中等，步入病房，自动体位，查体合作。全身皮肤未见黄染及出血点，浅表淋巴结未及明显肿大。双侧眼睑无水肿，双侧瞳孔等大等圆，对光反射灵敏，口唇干燥，咽不红，扁桃体无肿大。颈软，颈静脉无怒张，甲状腺无肿大，气管居中。双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心率100次/分，律齐，未闻及病理性杂音。腹软，无压痛，无反跳痛，肝脾肋下未及，墨菲氏征阴性，移动性浊音阴性。双肾区无叩击痛。双下肢无水肿，双下肢肌力正常、肌张力正常。脊柱四肢无畸形。双侧足背动脉搏动正常。生理反射存在，病理反射未引出。肛门及外生殖器未见异常。,体格检查,FBG：11.2mmol/L，RBG：12.6mmol/L,FBG：10.2mmol/L,辅助检查,糖尿病诊断,200220012000,1.糖尿病,3.亚型,2.糖尿病类型,糖尿病类型,糖尿病,1型糖尿病,2型糖尿病,特殊类型糖尿病,妊娠糖尿病,住院期间辅助检查,尿常规：GLU（+）阳性；复查尿常规未见异常HbA1c：10.8%血常规、尿碘、甲功、凝血功能、PTH、降钙素、校正尿微量白蛋白、GH、胰岛血糖素未见异常胸片、腹部彩超、甲状腺彩超、睾丸及精囊彩超、心脏彩超、泌尿系彩超未见异常抗体：IAA、GAD、ICA均阴性IGF-1：312.0ng/ml性激素：T 9.24nmol/L，SHBG 11.42nmol/L，PRL 412.00IU/ml，LH 2.95mIU/ml，FSH 4.36mIU/ml，DHEA10.96mol/L，PRO 2.23nmol/L，E2 107.00pmol/L,注：单位：mmol/L,特殊糖尿病类型,特殊类型糖尿病,细胞功能遗传缺陷,药物或化学因素,感染,免疫介导糖尿病少见形式,有时伴糖尿病的其他遗传综合征,胰岛素作用遗传缺陷,外分泌胰腺疾病,内分泌疾病,青少年发病的成年型糖尿病 (Maturity-onset diabetes of the young, MODY),1.发病年龄早、以常染色体显性遗传为共同特点一组以胰岛素分泌缺陷为特征的慢性高血糖综合征2.分子病因明确，糖尿病分类属于特殊类型糖尿病,单基因突变所致的糖尿病,胰岛细胞分泌缺陷,MODY1MODY2MODY3MODY4MODY5MODY6MODYX,报道地,0%0%1.3%0.7%0.7%1.1%96.2%,0%4%5%91.0%,3.5%8%0%1.8%0%86%,0%63%21%0%0%16%,5%12.5%65%17.5%,46.6%53.4%0%,MODYX：突变基因尚不明确的MODY欧美人群：约占MODY的15-20%亚洲人群：占80%以上,上海,香港,日本,法国,英国,加拿大,流行病学,酶基因突变： 葡萄糖激酶（ GCK/MODY2）转录因子基因突变： 肝细胞核因子-4 （ HNF-4/MODY1） 肝细胞核因子- 1 （ HNF-1/MODY3） 胰岛素启动因子-1 （ IPF-1/MODY4） 肝细胞核因子- 1 （ HNF-1/MODY5） 神经源性分化因子1/ 细胞E盒转录因子2 （NeuroD1/BETA2 MODY6）,MODY分型,目前公认的6个MODY的责任基因,MODY分型,与胰岛/胰腺发育和功能维持相关转录因子,胰岛素分泌的代谢信号分子,共同病理生理特点：胰岛细胞胰岛素分泌功能缺陷,MODY相关蛋白质在细胞中的作用模式,1.常染色体显性遗传2.发病早3.非胰岛素依赖其他：细胞功能障碍、非肥胖体型,临床特点,主要的孟德尔遗传方式之一致病基因位于常染色体上，且由单个等位基因突变即可起病常染色体上，且由单个等位基因突变即可起病,a 代表致病等位基因A代表正常等位基因,AA 正常纯合体Aa 杂合体aa 致病纯合体,等位基因,基因型,表型,正常个体患者患者,常染色体显性遗传模式,患者双亲中通常有一个是患者，且大多为杂合体患者同胞中约有1/2的个体患病，且男女发病机会均等患者的每个子女都有1/2的发病风险，且系谱中可以看到疾病的连续遗传显现双亲无病时，子女一般不患病,典型常染色体遗传系谱特点,单基因糖尿病的诊断,MODY与2型糖尿病的临床特点比较,致病基因：肝细胞核因子4（HNF-4）染色体位置：20q12外显子：13个基因表达：肝脏、胰腺,MODY1,调节脂代谢和能量代谢相关基因：ApoA、ApoB、ApoC载脂蛋白系列调节葡萄糖转运和代谢分解相关基因：PK、GLUT2等调节胰岛素分泌相关基因：KCNJ11参与胚胎发育对IPF-1、HNF-1、HNF-1均有调控作用,HNF-4 靶基因和生理作用,起病年龄：大多数患者在青春期或成人初期被诊断为糖尿病细胞功能：随着年龄的增长进行性恶化（降低14%/年）胰腺外表现：低甘油三酯、低载脂蛋白AII,CIII和B糖尿病并发症：常见，发生频率与1型或2型糖尿病相似治疗：对磺脲类有一定敏感性，最终30-40%患者需使用胰岛素治疗,Joslin 糖尿病学（第十四版）,2007,480-483,MODY1临床表型和治疗,致病基因：葡萄糖激酶基因（GCK ）染色体位置：7p15.3外显子：12个基因表达：肝脏、胰腺,MODY2,葡萄糖代谢第一个限速酶胰岛细胞内葡萄糖浓度感受器促进肝糖生成,GCK生理作用,酶动力学失活与葡萄糖亲和力降低与ATP亲和力降低催化活性明显下降葡萄糖拐点水平升高蛋白表达下降蛋白热稳定性下降,MODY2的病理生理机制,34,起病：非常隐匿临床特点 空腹血糖值升高是MODY2的固有特征 无胰岛素抵抗表现 糖尿病并发症：很少发生 GCK突变与妊娠：治疗：很少需要药物治疗，仅在妊娠期间需胰岛素治疗,MODY2临床表型与治疗,致病基因：肝细胞核因子1（HNF-1 ）染色体位置：12q24.2外显子：10个基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛,MODY3,HNF-1基因靶基因和生理作用,肝脏：调节脂蛋白生物合成胰岛细胞：调控胰岛素基因表达、调节葡萄糖转运和代谢相关基因（GLUT2、PK）、调节线粒体代谢相关基因肾脏：葡萄糖重吸收（SGLT-2）胚胎发育,蛋白稳定性下降DNA识别和结合缺陷转录活性降低影响HNF-1自身二聚体和异二聚体形成丢失HNF-4结合位点,MODY3的病理生理机制,MODY3临床表型和治疗,起病年龄：平均23岁胰岛素分泌与细胞功能： 与其他亚型相比胰岛素分泌受损较重 细胞功能随着年龄的增长进行性减损肾性糖尿：由于肾糖重吸收障碍，糖尿是一个早期诊断指标糖尿病并发症：微血管并发症，特别是视网膜病变治疗：对磺脲类药物具有超敏感性低剂量的磺脲类降糖药是最适合的一线药物,MODY3与1型糖尿病的鉴别,日本5.5%临床诊断为T1DM但实际上是MODY3，丹麦为10%,鉴别要点常染色体显性遗传家族史缺乏典型的1型糖尿病人白细胞抗原标志使用的胰岛素剂量相对较低（通常0.5U/kg），但血糖控制良好即使停用胰岛素也不会发生酮症酸中毒,致病基因：胰岛素启动子基因（IPF-1）染色体位置：13q12.1外显子：2个基因表达：胚胎期：胰腺、脑、十二指肠 成年期：胰岛细胞和细胞,MODY4,IPF-1基因靶基因和生理作用,促进胰腺发育和胰岛细胞成熟调控葡萄糖刺激的INS基因转录促进GLUT2、GCK等基因转录,MODY4的临床表型和治疗,起病年龄：1367岁，平均35岁胰岛素分泌：糖刺激后1相分泌消失，2相分泌明显降低（P63fsdelC突变）胰腺外表现（P33T突变）： 低出生体重 流产及新生儿夭折治疗：大多数采用饮食调节和口服降糖药治疗，少数患者需使用胰岛素,致病基因：肝细胞核因子1（HNF-1）染色体位置：17q12.3外显子：9个基因表达：肝脏、肾脏,MODY5,HNF-1基因靶基因和生理作用,与HNF家族类固醇核受体家族组成调节网络参与胚胎发育、组织器官分化（肾、肝胆系统、生殖系统参与葡萄糖调节靶基因： HNF-4、HNF-1、IPF-1、PKL、GLUT2、pkhd1（多囊肾肝病基因）等,糖尿病表现 起病年龄一般25岁细胞功能进行性受损胰岛素抵抗:部分突变携带者可能存在胰岛素抵抗血脂异常:高甘油三酯、低HDL-C 并发症：MODY5患者可发生增殖性视网膜病变肾脏表现: 所有MODY5患者都伴有非糖尿病肾病, 以肾囊肿最为常见其他器官发育异常的表现治疗 多数患者需要胰岛素治疗，仅个别患者口服降糖药和饮食控制有效,MODY5的临床表型和治疗,致病基因：神经源性分化因子（NeuroD1）染色体位置：2q32外显子：2个基因表达：肝、肾、胰腺、胰岛生理作用：参与脑和胰岛发育过程。胰岛素基因是其靶基因突变的分子机制：对ins基因的转录活性下降（S159P突变、P206fsinsC）临床表型特征尚不明确,MODY6,MODY不同亚型间的比较,MODY家系分子遗传学筛查策略,MODY临床诊断,MODY1-6致病基因突变筛查,未检出突变,对家族和临床病史重新评估,候选基因筛查策略,MODYx,连锁分析,检出突变,未检出突变,检出突变,MODY分型,对家族成员作遗传分析,突变基因携带者,治疗或随访,确定新致病基因,病例,主诉：发现血糖升高6年余现病史六年前体检发现空腹血糖7.0 mmol/l，控制饮食后血糖正常五年前妊娠期间时发现空腹高血糖（FPG：7.2 mmol/l）75g OGTT显示负荷后2h血糖（2hPG：12.6 mmol/l）诊断为妊娠糖尿病，使用胰岛素治疗后血糖控制良好40周足月妊娠（婴儿：体重2.8kg、身长48.5 cm）,葛某，女，30岁，已婚,产后OGTT（产后10周）: FPG 7.1 mmol/l; 2hPG：9.5 mmol/l现单行饮食治疗，空腹血糖在67 mmol/l之间,糖化血红蛋白6.5%-8.4%家族史母亲患糖尿病10余年，平时饮食控制，空腹血糖6.17.0 mmol/l之间,餐后7-8mmol/l之间, 未发现糖尿病慢性并发症哥哥患糖尿病4年，行饮食治疗，空腹血糖6.17.5mmol/l之间, 餐后不详3年前先后测得患者女儿(3岁）和侄女（哥哥的女儿，8岁）空腹血浆血糖大于6.0 mmol/l,体检及其它检查,BP 126/70 mmHg、Wt 52 kg、Ht 165 cm、BMI 19.10 kg/m2 一般检查：发育正常，体型较瘦，其余体检无异常实验室检查 肝肾功能、血脂全套、血尿酸水平正常 空腹血清胰岛素：6.24 IU/ml（正常值：4.0-25 IU/ml） ICA、GAD、IA-2抗体阴性超声：肝胆脾胰双肾未见异常合并症筛查：眼底照相、神经传导速度、尿微量白蛋白排泄率均正常,常染色体显性遗传模式,:女性； :男性； 黑色阴影:糖尿病；灰色阴影:空腹高血糖,家系图,常染色体显性遗传：家族发病，累及3代早发病：2名受累家族成员年龄在25岁以下非胰岛素依赖：先证者及其母亲病程超过5年，均 不需要胰岛素治疗,MODY临床诊断,临床诊断（1）,不需药物治疗：所有患者均通过控制饮食治疗（除先证者妊娠时使用过短期胰岛素治疗外）轻度高血糖症 出现时间早（IV-3： 3岁发现空腹高血糖） 空腹血糖波动范围小（6-8mmol/l） 空腹血糖随时间轻度恶化（II3饮食控制超10年，空腹血糖 6.17.0 mmol/l）无糖尿病慢性并发症：先证者母亲病史超10年，无微血管和大血管并发症,MODY2临床诊断,临床诊断（2）-MODY 分型？,基因诊断,(MODY2),339Glu,339Lys,3