慢性肾脏疾病治疗思考2

慢性肾脏疾病治疗思考,中南大学湘雅二医院 彭佑铭,遗传因素,环境因素,遗传性疾病,传染性疾病,环境因素与遗传因素的关系,肾脏疾病治疗的哲学问题,肾脏疾病,ESRD,缓解痊愈,临床表现,病理,病因,微生物肿瘤糖尿病高血压高血脂肾结石,轻微病变系膜增生膜性肾病毛内膜增肾炎新月体硬化性肾炎,浮肿蛋白尿血尿血压增高生化变化,未病之病,将病之病,已病之病,上医,中医,下医,CKD干预思考,肾脏疾病治疗的哲学问题,发展,认识,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,肾脏的解剖结构,慢性肾脏疾病定义分期及发病率,慢性肾脏疾病定义,标准1、肾脏损伤（肾脏结构或功能异常）/= 3个月, 可以有或无GFR下降,可表现为下面任何一条: 肾脏病理学检查异常 肾脏损伤的指标：包括血、尿成分异常或影像 学检查异常2、 GFR/= 3个月, 有或无肾脏损伤证据,慢性肾脏疾病定义分期及发病率,慢性肾脏疾病分期,K/DOQI推荐计算GFR公式:Cockcroft-Gault公式: Ccr(ml/min)=(140 年龄)(0.85女性)/(72 Scr),慢性肾脏疾病定义分期及发病率,CKD,ESRD,1 million,20 million,慢性肾脏疾病定义分期及发病率,慢性肾脏疾病发病率：城市10%；农村11%；欧美稍低,2011年全国新导入患者的原发病情况,2012年湖南省血透患者病因分析,病因层面干预,慢性肾脏疾病原发病因,原发性肾脏疾病 IgA肾病继发性肾脏疾病 糖尿病肾病 原发性高血压肾损害 梗阻性肾病 其他,病因层面干预,湖南地区IgA肾病所占ESRD病因中的比重,IgA肾病,其他慢性肾炎,慢性肾炎,IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病，常以单纯血尿和/或蛋白尿为主要表现，肾活检是确诊IgA肾病的主要方法。 IgAN是导致慢性肾衰竭的常见原因之一。,IgAN是我国最常见的原发性肾小球疾病,24,概述 IgA肾病的临床特点,血尿/血尿+蛋白尿 大于95 %,纯蛋白尿小于5%,尿检异常,起病隐匿（半数体检发现）相当部分或多或少存在上呼吸道感染尿检多为血尿/血尿+蛋白尿部分伴有高血压肾功能不全,25,概述 IgA肾病病理表现特点,病理表现多样化,系膜增殖轻微病变新月体局灶节段硬化增生硬化,病因层面干预 - IgA 肾病,位于呼吸道和消化道的入口处属于粘膜相关淋巴组织(MALT)在粘膜局部产生IgA发挥免疫效应,扁桃体隐窝易为细菌病毒存留繁殖，形成病灶血液供应十分丰富静脉血汇入颈内静脉,扁桃体结构与功能,Waldeyer 环,病因层面干预 - IgA 肾病,腭扁桃体,咽扁桃体,腭扁桃体,舌根扁桃体,腭扁桃体,咽扁桃体,腭扁桃体,舌根扁桃体,未吞咽,吞咽,扁桃体环,安检门,扁桃体环是空气和食物进入人体的安检门,IgAN组生发中心CD21反应强于非肾炎组,在小结间区，IgAN组CD3反应强于非肾炎组,IgAN组生发中心CD68反应强于非肾炎组,非肾炎组,IgAN 组,IgAN组IgA阳性细胞多,IgAN扁桃体过度免疫应答证据扁桃体免疫病理形态学改变与非肾炎组不同,刘莎，彭佑铭，刘虹,刘伏友 IgA肾病与慢性扁桃体炎患者腭扁桃体病理形态学对比研究 中华肾脏病杂志 2007；23；11，,非肾炎组,IgAN 组,非肾炎组,IgAN 组,非肾炎组,IgAN 组,病因层面干预 - IgA 肾病,IgAN扁桃体过度免疫应答证据 CD5+CD19+ B 细胞在IgAN扁桃体表达增强,IgAN与no-IgAN扁桃体CD5+CD19+B细胞百分率的比较（P0.01）,中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料 2009,CD19+CD5+B细胞,IgAN,CD19,CD5,No-IgAN,病因层面干预 - IgA 肾病,IgA1阳性细胞在IgA肾病病人扁桃体中的表达,IgA1表达在扁桃体中浆细胞的胞浆，其阳性细胞弥漫分布在上皮内、上皮下交界区、小结帽。生发中心、弥漫淋巴组织表达较少,IgAN组与非肾炎组扁桃体IgA1阳性细胞百分率的比较（ P0.01 ）,中南大学湘雅二医院肾脏病研究所资料 2009,IgAN,No-IgAN,病因层面干预 - IgA 肾病,IgAN组术后第3天血清IgA、IgA1水平较术前增高（n=17）,非肾炎组手术前后血清IgA和IgA1水平无显著变化（n=17）,IgAN组发生尿检恶化率高与血清IgA1同步,IgAN扁桃体过度免疫应答证据 IgAN扁桃体摘除术前后血清IgA1及尿检变化,中南大学湘雅二医院肾脏病研究所待发表资料 2009,病因层面干预 - IgA 肾病,过度免疫应答,适度免疫应答,适度免疫应答,适度免疫应答,腭扁桃体摘除并非只是清除病灶,腭扁桃体摘除或非手术处理由过度免疫应答变为适度免疫应答,IgAN扁桃体摘除降低过度的免疫应答?,病因层面干预 - IgA 肾病,34,IgAN是否需要治疗干预的其他标记物 IgA肾病腭扁桃体表型,35,“扳机式” 损伤,粘膜免疫组织,骨髓,抗原,IgA肾病治疗环节思考,肾脏,肾脏： 损伤-修复，再损伤-再修复- 硬化,肾脏病理改变的多样化,抗原,肾活检明确为IgA肾病,肾脏IgA免疫荧光及病理改变,扁桃体表观,尿液成分改变,确定腭扁桃体处理指征,血尿和/或蛋白尿未消失,抗感染治疗1个月,免疫抑制治疗36个月,有蛋白尿或/和肾纤维化者合用ACEIARB,IgAN治疗的新思路?,手术或非手术？,象汽车保养一样, 对IgAN患者进行终身医学维护?,病因层面干预 - IgA 肾病,37,IgA肾病 5年 重复肾活检,5年前：23个肾小球，8个肾小球球性硬化，3个肾小球节段性硬化，1个肾小球纤维性新月体形成(12/23=0.52),5年后：19个肾小球，5个肾小球球性硬化，其余肾小球系膜细胞、系膜基质节段性轻度增生（5/19=0.26），,IgA(3+),5年后：7个肾小球，肾小球系膜细胞、系膜基质节段性轻度增生,5年前：28个肾小球，6个肾小球球性硬化，2个肾小球节段性硬化（8/28=0.29）,IgA(+),IgA(3+),IgA(-),男，45岁，第一次肾活检时，血尿蛋白尿，血肌酐156nml/l,轻度高血压，激素+免疫抑制，血尿蛋白尿消失，复发频率高，第二年摘除扁桃体，继续用药，血尿蛋白尿消失，血肌酐正常，停药八个月，接受第二次肾活检，随后骁悉1片维持3个月。,女，26岁，第一次肾活检时，血尿蛋白尿，血肌酐正常，激素+免疫抑制，半年难恢复正常，摘除扁桃体，继续免疫抑制治疗，逐渐好转，已发，一年后，血尿蛋白尿消失，停药一年接受第二次肾活检,肥胖糖尿病高血压高血脂,病因层面干预 糖尿病，高血压,病因层面干预 糖尿病，高血压,糖尿病肾病发病概况,全球两亿糖尿病病人其中3040患有糖尿病肾病,病因层面干预 糖尿病，高血压,肾结石,多饮水,病因层面干预 梗阻性肾病,病理层面干预,病理层面干预,免疫损伤,局部血流动力学损伤,网络信息处理中心,肾脏结构重朔,RASMMP/TIMPPA/PAI,病理层面干预,肾脏固有细胞 肾小球系膜细胞，肾小球上皮细胞，肾小球内皮细胞，肾间质成纤维细胞，肾小管上皮细胞肾脏局部侵润细胞 巨噬细胞，血小板，多形核白细胞和淋巴细胞等 在慢性进展中这些细胞不仅可以直接合成细胞外基质，而且可以产生蛋白酶调节细胞外基质的代谢,肾脏固有细胞及肾脏局部侵润细胞的生物学行为变化,病理层面干预,肾脏初始损伤 （炎症免疫、高血压、高糖，等） 炎症细胞 肾脏固有细胞 血液动力学改变 炎症介质 细胞因子生长因子 RAS 纤溶系统，AGEs 补体 ，MIF IL-1,IL-6,TGF-beta Ang II PAI-1 细胞张力改变 ECM 合成 降解 肾脏结构重塑 肾小球血液动力学改变（三高） 肾脏硬化,慢性肾脏疾病的病理机制,病理层面干预,免疫因素和非免疫因素对肾小球的影响,免疫因素,非免疫因素,时间推移,病理层面干预,局部RAS,PA/PAI,MMPs/TIMPs,肾小球血流动力学紊乱,信号通路，细胞因子网络,病理层面干预,糖皮质激素,免疫抑制剂,ACEI&ARB,肾炎治疗史上三个里程碑,病理层面干预,糖皮质激素基本构型,曲安西龙,强的松龙,强的松,O H,O,6,11,9,16,6位甲基化（受体结合）；11位羟基化（不经肝）；9位氟化（HPA轴抑制）；16位羟基化（盐皮质活性）,怎样合理使用糖皮质激素？,病理层面干预,这能否认为是标准口服糖皮质激素疗程吗？,6,12,16,30,60,标准疗程要服多少强的松？,病理层面干预,ACEI和ARB在RAS系统与KKS的地位,激肽原,血管紧张素原（112）,Ang I（110）,Ang II（18）,Ang 17,激肽释放酶,肾素,ACE,ACE,缓激肽（BK）,肽链内切酶,无活性肽,BKB2受体,血管舒张一氧化氮前列腺素,AT1受体,AT2受体,AT3受体,AT4受体,AT17受体,无活性肽,血管收缩基质增生醛固酮分泌,血管舒张抗增殖淍亡,？,血管完整性 PAI-1,血管舒张抗增殖,ACEI,ARB,病理层面干预,病理层面干预,病理层面干预,病理层面干预,病理层面干预,糖尿病肾病分期,Mogensen(1984年)I期： 肾小球高滤过和肾脏肥大期（部分缓解）II期： 正常白蛋白尿期（运动后白蛋白尿）III期：早期糖尿病肾病（UAE20-200ug/min,30- 300ug/24h,BP升高）IV期：临床糖尿病肾病（大量蛋白尿，GFR， KW结节）V期： 终末期肾衰竭（GFR1ml/month下降）,病理层面干预,希氏内科学（1997年，20版）早期糖尿病肾病（UAE20-200ug/min,30-300ug/24h, 6个月内重复检查2次）临床期糖尿病肾病 UAE持续超过20-200ug/min或尿蛋白超过0.5g/24h，肾功能进行性下降，血压增高。除外其他肾病晚期糖尿病肾病 氮质血症 水肿 高血压加重 合并其他微血管病变,病理层面干预,糖尿病肾病分期,Brenner (Kidney 2000年)正常白蛋白尿(Normoalbuminuria)微量白蛋白尿(Microalbuminuria)肾病（Nephropathy）,病理层面干预,糖尿病肾病分期,希氏内科学（2007年，23版）,病理层面干预,糖尿病肾病分期,希氏内科学（2007年，23版）,病理层面干预,The kidney physiology and pathophysiology 2007（4th）,病理层面干预,糖尿病肾病分期,糖代谢异常,细胞内葡萄糖水平增高,高糖,细胞膜葡萄糖转运体功能失常,多元醇代谢通路的激活,NADPH+H+ NADP-,激活醛糖还原酶（AR）,山梨醇 脱氢酶（SDH）,葡萄糖,山梨醇,果糖,NAD- NADH+H-,山梨醇细胞内聚集,细胞内高渗,细胞结构破坏,NA-K ATP活性降低,竞争性结合肌醇载体,耗竭肌醇池,病理层面干预,糖代谢异常,蛋白激酶C（PKC）,激活PKC,血小板,二酰甘油（DAG）合成,血高葡萄糖,影响和调节血管多种生理功能,细胞合成ECM增多,钾钠ATP酶抑制,启动增强ECM转录水平,PLA2活性增加,NO生成降低,增加PAI-1,病理层面干预,糖代谢异常,糖基化终末产物（AGE）,影响AGE生成的因素：高糖、时间、蛋白半衰期（胶原）,葡萄糖 + 氨基酸R,amadri 产物（糖-蛋白复合物）,AGE,Schiff 缄,数天,数周、数月,胶原降解减慢 基质堆积 基膜增厚,肾小球肥大硬化,病理层面干预,（导致糖尿病肾病发生功能形态学改变的基础）,肾小球高滤过,肾小球毛细血管压增高（糖尿病肾损伤关键）,入球和出球小动脉阻力下降入球小动脉阻力下降更明显,细胞因子作用,糖代谢异常,病理层面干预,肾小球毛细血管压增高,肾小球高滤过,肾功能恶化,蛋白尿,细胞增生 ECM增多,血浆中大分子物质滞留,内皮细胞 系膜细胞 上皮细胞张力增高,病理层面干预,病理层面干预,糖尿病肾病的诊断问题,糖尿病蛋白尿糖尿病肾病？,病理层面干预,糖尿病肾病的诊断问题,糖尿病肾病的诊断应该是： 排除性诊断？,病理层面干预,临床层面干预,高血压的严重程度,慢性肾脏疾病（CKD）进展历程,150,120,90,60,30,15,0,GFRml/min/1.73m2,微量白蛋白尿,大量白蛋白尿,高血压和蛋白尿是慢性肾脏病进展的重要危险因素,第1阶段高灌注,第2阶段肾功能轻度,第5阶段ESRD,ESRD：终末期肾病，即需要血透或肾移植,第3阶段肾功能中度,第4阶段肾功能重度,Segura J,et al. Kidney Intern 2004; 92（Suppl）: S45-S49,心血管和肾脏危险,临床层面干预,控制蛋白尿,控制血压, 130/80mmHg, 300mg/24hr,临床层面干预,高血压的定义是年轻和老年成人中，连续测量血压值140/90 18岁及以上成人的血压分类,*在初次筛选后两次或两次以上随访时测量的两次或两次以上血压值的均数。,高血压,慢性肾脏疾病的危险因素,临床层面干预,控制血压,临床层面干预,临床层面干预,Effect of Proteinuria on Loss of GFR,As the magnitude of proteinuria increases, GFR declines at a faster rate.,慢性肾脏疾病的危险因素,蛋白尿,临床层面干预,血压、蛋白尿与GFR下降速率的关系（MDRD研究）蛋白尿13g/d MAP 98（135/80）mmHg有协同肾保护作用蛋白尿 3g/d MAP 92（125/75）mmHg有协同肾保护作用,高血压,慢性肾脏疾病的危险因素,临床层面干预,首选 ACEI 或 AT1RA,尿蛋白小于1克/天，