血液净化与免疫调节

血液净化与免疫调节,皖南医学院弋矶山医院重症医学科鲁卫华,内容概要,血液净化与免疫血液净化免疫调节机制血液净化的免疫调节策略,血液净化（Blood Purification）,血液透析（HD)血液滤过 (HF)血液透析滤过 (HDF)血浆置换 (PE)吸附疗法-免疫吸附、血浆灌流吸附(HP) 、配对血浆滤过吸附（CPFA）、内毒素吸附、血脂吸附连续肾脏替代治疗-CRRT,CBP是所有连续、缓慢清除水分和溶质的治疗方式的总称。,CRRT的适应症,主要用于治疗重症急性肾功能衰竭患者以及全身过度炎症反应(如严重创伤、重症急性胰腺炎等)、脓毒血症、中毒和多脏器功能衰竭等危重症的救治。,ICU中血液净化的应用指南 ,CRRT适应症,每一百万病例中CRRT治疗分布,ARF : 急性肾衰竭CHF : 充血性心衰SIRS : 系统性炎症反应综合征ARDS : 急性呼吸窘迫综合征SEPSIS : 脓毒血症TPE: 治疗性血浆置换,感染、SIRS与脓毒症关系,促 炎 介 质 过 度 产 生,原始病因 感 染 非 感 染,抗 炎 介 质 过 度 产 生,全 身 反 应 全身炎症反应综合征 （SIRS） 代偿性炎症反应综合征（CARS） 混合性抗炎反应综合征（MARS）,平 衡 SIRS、 CARS,细胞调亡 SIRS过度,免疫功能障碍 CARS过度,MODS SIRS过度,休 克 SIRS过度,局部促炎介质,局部抗炎介质,SIRS临床发病过程,Sepsis Therapy,antibiotics / surgical drainage,general ICU support,steroids- high dose- low dose,Bacterial sepsis,exotoxin,LPS,mediators,IMMUNOMODULATION,monoclonal antibodies,other anti-inflammatories,mediator adsorption / removal,血液净化的功能,1.清除致病介质，维持内环境稳定 2.调节机体免疫内稳态平衡3.稳定血流动力学，保护重要脏器功能,血液净化免疫调节机制,峰浓度假说免疫调节阈值假说介质传递假说,峰浓度假说,免疫调理阈值假说,在血液的细胞因子和炎症介质清除后，间质和组织中的炎症介质及其前体转移到血液，再被清除，直至间质和组织中的炎症介质降低到一定水平（即阈值），此水平的炎症介质对组织器官不产生损害。,Honore, PM 32: 896-897,介质传递假说,高容量血液滤过（HVHF）的置换流量如果达到3-5L/h，可使淋巴液流动速度提高20-40倍，随着炎症介质和细胞因子被快速传递到血液，可增加其清除量。,Di Carlo, JV 28: 777-786,清除炎症介质2. 解除单核细胞功能抑制状态，恢复其功能 抗原提呈能力 分泌功能3.逆转抗炎反应（Th2）过度活化状态， 恢复Th2/Th1平衡 IL-10/TNF-,CBP治疗重建机体免疫内稳态机制,CRRT免疫调节策略,治疗时机模式剂量滤器,治疗时机,Timing of initiation of RRT,Karvellas. A comparison of early versus late initiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury. Critical Care 2011, 15:R72Meta-analysis of 15 studies,Early RRT initiation associated with mortality (pooled OR 0.45)However, significant heterogeneity and biasSome studies showed greater renal recovery, duration RRT and ICU length of stay,Timing of initiation of RRT,Impact of Early High Dose CRRT on Cytokines in Adult Sepsis: RCT Results,IL-6,IL-8,TNF-a,IL-10,-Cole et al., Crit Care Med 2002,Early CRRT in Sepsis: RCT,-Payen et al., Crit Care Med, 2009,CVVH治疗急性胰腺炎,急性胰腺炎动物分组未治疗组晚期CVVH组（MAP下降20%后开始）早期CVVH组（模型建立后即开始）,Yekebas EF,Ann Surg,1999,229,治疗模式,CRRT 的原理与机制,弥散,对流,吸附,500,5000,50000,原理与机制:小分子物质,氯化钠 Sodium Chloride 58.5尿素 Urea 60磷酸 Phosphate Acid 96肌酐 Creatinine 113尿酸 Uric Acid 168葡萄糖 Glucose 180,原理与机制:中分子物质,多肽 Peptide A 778维生素B12 Vitamin B12 1355菊糖 Inulin 5200微球蛋白 B2-microglobulin 11800肝素 Heparin 11200肌球蛋白 Myoglobin 17000因子D Factor D 24000白介素1 Interleukin-1 31000蛋白酶 Pepsin 35000肿瘤坏死因子 Tumor Necrosis Factor 39000-225000,原理与机制:大分子物质,前白蛋白 Pre-albumin 55000抗凝血酶原3 Antithrombin 3 65000白蛋白 Albumin 66000血红蛋白 Hemoglobin 68000凝血酶原 Prothrombin 68000转铁蛋白 Transferrin 76500免疫球蛋白G IgG 160000纤维蛋白原 Fibrinnogen 341000纤维连接蛋白 Fibronectin (dimer) 450000,肾脏替代治疗的原理,CRRT 的基本作用原理,滤过 - 对流基础上的溶质与水分清除透析 - 弥散基础上的溶质清除 吸附 - 炎性介质、内毒素,CBP几种常用方式的比较,Continuous vs intermittent dialysis,Ongoing debateTheoretical benefits to bothAt least 7 RCTs and 3 meta-analyses have not demonstrated difference in outcomeEg Bagshaw Crit Care Med 2008, 36:610-617: metaanalysis of 9 randomized trials: No effect on mortality (OR 0.99) or recovery to RRT independence (OR 0.76). suggestion that continuous RRT had fewer episodes of hemodynamic instability and better control of fluid balance May be preferable in specific subpopulations,Vanholder et al. Pro/con debate: Continuous vs intermittent dialysis for acute kidney injury. Critical Care 2011, 15:204,Outcome with IRRT vs CRRT,Vinsonneau, S et al. Lancet 2006; 368: 379-385,双重血浆滤过吸附(CPFA),几乎可100%吸附清除SIRS 患者血浆 TNF-、IL-6 、IL-10 、IL-1显著减少SEPSIS病人血管活性药的剂量，改善病人的血流动力学明显改善单核细胞分泌功能和抗原呈递功能，调节过度活跃或过度抑制状态，调节细胞的免疫功能重建机体免疫内稳状态,Brendolan A, et al. Contrib Nephrol 2001；132:383-390.Ronco C，et al. Crit Care Med 2002 ；30（6）:1250-1225 .,剂量,Effect of Filtration Rate on Outcome in Septic Adults with CVVH: Is More Better?,- Ronco et al. Lancet 2000; 351: 26-30,Therapy Dose in CVVH,20ml/kg/hr,35ml/kg/hr,45ml/kg/hr,Ronco, C et al. Lancet 2000; 355: 26-30,Optimal dosing,VA/NIH Acute Renal Failure Trial NetworkIntensive RRT= IRRT or SLEDD 6x/wk or CRRT at 35 ml/kg/hrLess intensive RRT= IRRT or SLEDD 3x/wk or CRRT at 20 ml/kg/hrNo difference in mortality, recovery of kidney function, or nonrenal organ failure,VA/NIH Acute Renal Failure Trial Network. NEJM 2008;359:7,Optimal dosing,The RENAL Replacement Therapy StudyRCT of 1508 critically ill pts to CRRT of high vs low intensity (40 vs 25 ml/kg/hr)No difference in 90 d mortality or RRT independence,N Engl J Med. 2009 Oct 22;361(17):1627-38,Figure 1. Possible relationship between delivered dose ofcontinuous renal replacement therapy and survival, with resultsfrom the ATN and RENAL trials illustrated.,Prowle JR, et al.: Optimal dose of continuous renalreplacement therapy in acute kidney injury. Critical Care 2011, 15:207.,Meta-Analysis: No Benefit of High Dose CRRT in Adult Sepsis,RRT in Sepsis/MODS: High Volume Hemofiltration,Pilot RCT of 20 adults with septic shock and ARF to high volume hemofiltration HVHF 65 ml/(kg h) vs low volume hemofiltration LVHF 35 ml/(kg h). HVHF:decreased vasopressor requirementtrend towards increased urine output no effect on survival, LOS, RRT, mechanical ventilation,-Boussekey et al. Intensive Care Med. 2008,滤器,高通量透析膜（High cut-off membrane ）,HCO膜截流分子量为60150 kD体外和动物实验证实HCO膜在感染性休克能更好的清除细胞因子、改善循环功能小型的临床试验表明应用HCO膜进行CVVH、CVHD对脓毒症病人能调节免疫功能包括体内中性粒细胞吞噬作用和单核细胞功能，亦能降低IL-6、IL-1水平,双重血浆滤过吸附,CPFA将血浆分离、血浆吸附和血液透析（或血液滤过）联合在一起，集合了血浆吸附和血液透析滤过的优势，既可以用血液透析清除小分子物质又可以用血浆吸附清除大中分子物质。,多黏菌素B修饰的透析膜(PMX一F),生物人工肾小管（RAD）,RAD就是一种改良的类似肾的血液滤过器，可以做持续性透析。它由常规的透析器构成，所不同的是它的内侧表面依附了单层的人体肾脏的肾小管上皮细胞。这些肾小管细胞是从捐赠的供体肾器官培养生长起来的，所以，它被称为生物人工肾脏。生物人工肾的肾小管上皮细胞，可以让透析后的血液保留维持生命所需的电解质、无机盐、葡萄糖和水。而且还可以产生细胞因子，即免疫系统分子，因而能起到抗感染的免疫防病作用。,血细胞,废弃物,ICU中血液净化的应用