单基因疾病

第 四 章,单基因疾病的遗传,单基因遗传病（single-gene disorder，monogenic disorder）：如果一种疾病的发生主要受一对等位基因控制，这对基因称为主基因，其导致的疾病称为单基因遗传病。它们的传递方式遵循孟德尔遗传定律。,单基因遗传病分类：,常染色体遗传（autosomal inheritance） 常染色体显性遗传（autosomal dominant inheritance，AD ） 常染色体隐性遗传（autosomal recessive inheritance，AR ） X伴性遗传（X-linked inheritance） X伴性显性遗传（ X-linked dominant inheritance，XD ） X连锁隐性遗传（ X-linked recessive inheritance，XR） Y连锁遗传（Y-linked inheritance）,第一节 系谱与系谱分析法,系谱： 从先证者(proband)入手，追溯调查其所有家族成员（直系亲属和旁系亲属）的数目、亲属关系及某种遗传病（或性状）的分布等资料，并按一定格式将这些资料绘制而成的图解。,先证者（proband） 是某个家族中第一个被医生或遗传研究者发现的罹患某种遗传病的患者或具有某种性状的成员。,Pedigree Analysis,第二节 常染色体显性遗传病的遗传,如果一种疾病的致病基因定位于122号常染色体上，杂合时即可发病，遗传方式是显性的，这种病称为常染色体显性遗传病。,一、染色体显性遗传病杂合子患者与正常人婚配图解,完全显性（complete dominance）：纯合子（AA）和杂合子（Aa）患者在表型上无差别时，称为完全显性。,二、常染色体显性遗传典型系谱,Huntington病系谱,三、常染色体完全显性遗传的特征 由于致病基因位于常染色体上，因而致病基因的遗传与性别无关，即男女患病的机会均等。患者的双亲中必有一个为患者，但绝大多数为杂合子，患者的同胞中约有1/2的可能性也为患者；系谱中可见本病的连续传递，即通常连续几代都可以看到患者；双亲无病时，子女一般不会患病（除非发生新的基因突变）。,常染色体显性遗传病举例,Huntington病家族性高胆固醇血症急性间歇性卟啉症成骨不全神经纤维瘤多发性家族性结肠息肉珠蛋白生成障碍性贫血肌强直性营养不良,例如：短指症,例如：蜘蛛样指趾综合征（马凡综合征）,主 动 脉 畸 形,第三节 常染色体隐性遗传病的遗传,如果一种疾病的致病基因定位于122号常染色体上，遗传方式是隐性的，即杂合时不发病，而携带着致病基因向后代传递，这种病称为常染色体隐性遗传病。,携带者（carrier）表型正常而带有致病基因的杂合子称为携带者。隐性纯合子发病。在杂合子时，隐性致病基因的作用被其显性基因所掩盖，而表现相应的疾病，表型与正常人相同，但是却可以将致病基因遗传给后代。,一、常染色体隐性遗传病婚配图解,1、携带者与携带者之间的婚配,A,A,a,Aa x AA,A,子代表现型：正常(AA) 携带者(Aa)概率： 概率比： 1 : 1,2、携带者与正常人之间的婚配,二、常染色体隐性遗传典型系谱,三、常染色体完全隐性遗传的特征,患者的分布往往呈现散发，通常看不到连续传递的现象；男女发病机会相等；患者双亲往往无病，但都是携带者。患者的同胞中1/4可能性患病，正常同胞中有2/3的可能性为携带者；近亲婚配时，子女中隐性遗传病的发病率要比非近亲婚配者高得多。这是由于他们来自共同的祖先，往往具有某种共同的基因。,四、常染色体隐性遗传病举例,镰状细胞贫血婴儿黑朦性白痴-地中海贫血同型胱氨酸尿症苯丙酮尿症尿黑酸尿症Friedreich家族性共济失调半乳糖血症肝豆状核变性粘多糖累积症I型,例如：婴儿黑朦性痴呆,患者眼底病变,1为什么小家庭中AR病的同胞发病比例偏高(1/4）？ 一对夫妇（都是携带者Aa）只生一个孩子 子女100%正常或100%发病。 一对夫妇（都是携带者Aa）共生两个孩子分析 在计算AR病的发病比例时需要用一定方法校正： Weinberg先证者法 校正公式为： C=a(r-1)/a(s-1),四、常染色体隐性遗传病分析时应注意的问题,两个孩子中一个患病的概率为（1/4 3/4）+（3/4 1/4）=6/16； 两个孩子都患病为1/4 1/4=1/16； 两个孩子都无病概率为3/4 3/4=9/16； 共生两个孩子的家庭中，子女患病的比例是7/16，接近于1/2。,2、近亲婚配情况下，子女中AR发病风险增高？近亲婚配：指3-4代内有共同祖先的个体之间的婚配亲缘系数：指两个近亲个体在某一基因座上具有相同基因的概率，用 通式表示：r=（1/2）n 一级亲属：1/2 父母、子女以及兄弟姐妹（同父母） 二级亲属：1/4 叔、伯、姑、舅、姨、祖父母、外祖父母 三级亲属：1/8 堂表兄妹,致病基因（a）频率为0.01即q=0.01携带者（Aa） 频率为2pq=0.02=1/50两个携带者随机婚配： 1/50 1/50 1/4=1/10000随机个体表亲婚配： 1/50 1/8 1/4=1/1600 对比之下，表亲婚配比随机婚配所生AR病患儿的风险要高6.25倍。,计算如图1 2结婚所生子女的发病风险？,（2/3 2/3 1/21/21/4=1/36）,aa,AA,AA,1/4,aa,计算2 3结婚所生子女的发病风险？,（2/3 1/4 1/4=1/24）,2/3,1/2,1/2,1/4,aa,Aa,AA,?,Aa,Aa,aa,计算3 4结婚所生子女的发病风险？,（1/21/8 1/4=1/64）,1/2,1/2,1/2,1/2,1/4,计算1 2结婚所生子女的发病风险？,（1/4 1/41/4=1/64）,1/2,1/2,1/2,1/2,1/4,X连锁显性遗传（X-linked dominant inheritance，XD）由性染色体的基因所决定的性状在群体分布上存在着明显的性别差异是性连锁遗传的特征。 如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，并且此基因对其相应的等位基因来说是显性的，这种遗传病的遗传方式称之为X连锁显性遗传(X-linked dominant inheritance，XD) 。,第四节 X连锁显性遗传病的遗传,男性只有一条X染色体，其X染色体上的基因在Y染色体上缺少与之对应的等位基因，因此男性只有成对基因中的一个成员，故称半合子（hemizygote），其X染色体上有此基因才表现出相应性状或疾病。而女性有两条X染色体，其中任何一条X染色体上有此基因，都可以表现出相应的性状。因此X连锁显性遗传病的发病率女性要比男性约高一倍，但病情男重于女。交叉遗传(criss-cross inheritance)：男性的X染色体来源于母亲，又只能传给自己的女儿，不存在男性男性之间的传递。,女性： XAXA XAXa XaXa 患者 患者 正常男性： XaY XAY 正常 患者,一、X连锁显性遗传病婚配图解,正常女性 男性患者 XaXa XAY XAXa XaY 女性患者 正常男性 1 ： 1,1、男性患者与正常女性婚配图解,女性 患者 正常男性 XAXa XAY XAXa XaXa XAY XaY 女性患者 正常女性 男性患者 正常男性 1 ： 1 ： 1 ： 1,2、女性患者与正常男性婚配图解,二、X连锁显性遗传病典型系谱,三、X连锁显性遗传特点：,人群中女性患者比男性患者约多一倍，前者病情常较轻；患者的双亲中必有一名是该病患者；男性患者的女儿全部都为患者，儿子全部正常；女性患者（杂合子）的子女中各有50的可能性是该病的患者；系谱中常可看到连续传递现象，这点与常染色体显性遗传一致。,四、X连锁显性遗传病举例,口面指综合征I型高氨血症I型(鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏)Alport综合征色素失调症,例如：抗维生素D佝偻病,例如：色素失调,皮肤色素异常 ,初为红斑，丘疹，继而呈疱疹或大疱 ,疱疹多不破溃或破溃后有些渗出，疱疹自行吸收或形成硬结，而后留有色素斑。约1/3的病例有眼部异常，约半数病例可有不同程度的神经系统异常。,第五节 X连锁隐性遗传病的遗传,如果决定某种性状或疾病的基因位于X染色体上，且为隐性基因，即带有致病基因的女性杂合子不发病，这种基因的遗传方式称为X连锁隐性遗传。,女性： XAXA XAXa XaXa 正常 携带者 患者男性： XAY XaY 正常 患者,正常女性 男性色盲 XBXB XbY XBXB XBY 女性携带者 正常男性 1 ： 1,男性红绿色盲与正常女性婚配图解,女性携带者 正常男性 XBXb XBYXBXB XBXb XbY XBY正常女性 女性携带者 男性患者 正常男性,正常女性携带者与正常男性婚配图解,1 ： 1 ： 1 : 1,女性携带者 男性患者 XBXb XbYXBXb XbXb XbY XBY 1 ： 1 ：1 : 1,女性携带者与男性红绿色盲婚配图解,二、X连锁隐性遗传病典型系谱,三、X连锁隐性遗传病的遗传特点：,人群中男性患者远较女性患者多，系谱中往往只有男性患者；双亲无病时，儿子可能发病，女儿则不会发病；儿子如果发病，母亲肯定是一个携带者，女儿也有1/2的可能性为携带者；男性患者的兄弟、外祖父、舅父、姨表兄弟、外甥、外孙等也有可能是患者；如果女性是一患者，其父亲一定也是患者，母亲一定是携带者,四、X连锁隐性遗传病举例,色盲鱼鳞癣Lesch-Nyhan综合征眼白化病Hunter综合征无丙种球蛋白血症Fabry病(糖鞘脂贮积症),例如：血友病,关节腔因多次出血而致关节肿大,例如：鱼鳞病皮肤角化障碍性疾病,决定某种性状或疾病的基因位于Y染色体上，则这种性状或疾病的传递过程叫Y连锁遗传(Y-linked inheritance),又称为全男性遗传(holandric inheritance)，即Y连锁性状只由父亲传递给儿子，再由儿子传递给孙子。,第六节 Y连锁遗传病的遗传,Y连锁遗传病的遗传典型系谱,Y连锁遗传病的遗传举例,例如：外耳道多毛,第七节 影响单基因遗传病分析的因素,一、不完全显性遗传 incomplete dominace,也称为半显性（semi-dominance）遗传。它是杂合子Aa的表现介于显性纯合子AA和隐性纯合子aa的表现型之间，即在杂合子Aa中显性基因A和隐性基因a的作用均得到一定程度的表现。,例如：苯硫脲（PTC）尝味能力 TT Tt tt PTC尝味者 杂合尝味者 味盲PTC浓度：1/7500001/3000000 1/50000 1/24000,是一对等位基因之间，没有显性和隐性的区别，在杂合体时两种基因的作用都完全表现出来。,二、共显性（codominance）遗传,例如：ABO血型 ( IA与 IB共显性 ） 血型 基因型 AB型 IA IB A型 IA i / IA IA B型 IB i / IB IB O型 ii,杂合子在生命的早期，因致病基因并不表达或虽表达但尚不足以引起明显的临床表现，只在达到一定的年龄后才表现出疾病，这一显性形式称为延迟显性。 例如：Huntington舞蹈病常于3040岁间发病。,三、延迟显性 delayed dominance,多 囊 肾 病, 临床特征 双侧肾肿大 血尿 高血压 腹痛 进行性肾衰竭,40岁以后出现临床症状，但20多岁可检测到肾脏特征性囊肿。,遗传是杂合子的显性基因由于某种原因而不表现出相应的性状，因此在系谱中可以出现隔代遗传的现象。,四、不规则显性遗传,表现度是基因在个体中的表现程度，或者说具有同一基因型的不同个体或同一个体的不同部位，由于各自遗传背景的不同，所表现的程度可有显著的并异。 例如：多指症致病基因可以表现左右手指数多少的不一。,五、表现度 expressivity,湖南某福利院收养的弃婴,表 现 度,成骨发育不全型 (MIM 166200),外显率 penetrance,是某一显性基因（在杂合状态下）或纯合隐性基因在一个群体中表现出与其表型的百分比。 完全外显（complete penetrance）；外显率100% 外显不全或不完全外显（incomplete penetrance）,以多指（趾）症为例： 在调查某一群体后，推测具有该致病基因的个体数为25人，而实际具有多指（趾）表型的人类为20人。因此，所调查群体中该致病基因的外显率为20/25100=80。,例如：半乳糖血症：智能低下/黄疸、腹水、肝硬化/白内障肝豆状核变性：肝损伤/神经异常,一个基因可以决定或影响多个性状。,六、基因多效性 genetic pleiotropy,一种性状可以由多个不同的基因控制。遗传异质性与基因的多效性相反。遗传异质性是遗传病的普遍现象，造成遗传病病因诊断的复杂性。例如：智能低下：黑朦性痴呆 / PKU / 半乳糖血症,七、遗传异质性 genetic heterogeneity,遗传早现是指一些遗传病（通常为显性遗传病）在连续几代的遗传中，发病年龄提前而且病情严重程度增加。,八、遗传早现 anticipation,例如：,脊髓小脑性共济失调型系谱,例如：珠蛋白基因突变导致地中海贫血127 谷氨酰胺脯氨酸，+ - Houston - 地中海贫血，AD26 谷氨酸赖氨酸， + - E - 地中海贫血, AR,九、同一基因可产生不同突变 同一基因的不同突变可引起显性或隐性遗传病。,一个个体的同源染色体（或相应的一对等位基因）因分别来自其父方或母方，而表现出功能上的差异，因此当当它们其一发生改变时，所形成的表型也有不同，这种现象称为遗传印记或基因组印记（genomic imprinting）、亲代印记（parental imprinting）。,十、遗传印迹 genetic