EG-rhG-CSF临床应用专家共识及争议性问题探讨ppt课件.ppt

骨髓抑制临床应用PEG rhG CSF专家共识及争议性问题探讨 浙江大学医学院附属二院黄建瑾 概述 恶性肿瘤已经成为常见病和多发病 我国恶性肿瘤的发病率持续上升 我国恶性肿瘤中晚期病人相对较多 丧失手术治疗机会 常需采用以化疗为主的综合治疗 化疗最常见的不良反应为骨髓抑制 严重粒细胞缺乏会造成发热 感染甚至危害生命 处理好化疗引起的粒细胞缺乏症是保证化疗足剂量 足疗程完成的关键 美国感染病学会 IDSA 指南要求 一旦诊断粒缺伴发热 须2h内进行治疗 因为在粒细胞缺乏患者中感染可能进展非常快 2010MDAndersonCancerCenterChinPharmJ 2013March Vol 48No 5 FN是肿瘤急症第一位 粒细胞刺激因子作用机制 促进骨髓造血 刺激贮存池粒细胞释放选择性地作用于骨髓中性粒细胞系的造血祖细胞 促进其分化和增殖加速成熟中性粒细胞的生成促进成熟中性粒细胞从骨髓向外周血释放增强成熟中性粒细胞的功能 游走能力和吞噬杀菌能力增加外周血中性粒细胞数量 增强其生理功能 提高机体抵抗力 减少感染机会 治疗粒缺的主要药物 长效 在短效药物N末端共价结合PEG链 在血液中清除收ANC的介导 自我调节作用机制 达到长效 血浆半衰期达到47 72小时 每个化疗周期使用一次即可 长期以来 因为安全性问题 价格问题 患者依从性问题 医保问题等影响了G CSF在中国的规范化使用 张菁 于世英 临床肿瘤学医生对G CSF使用的认识及化疗和放疗患者使用G CSF的现状调查 TUMOR 2013 439 444 在评估初次化疗患者发生FN的风险方面 71 4 的医师知道如何进行FN风险评估 分别有50 0 63 0 和2 9 的医师明确一级预防性使用 二级预防性使用和治疗性使用G CSF的时机 临床肿瘤学医师对规范使用G CSF的认识不足 FN的规范化管理 乳腺癌常见化疗方案的FN发生风险 乳腺癌常见化疗方案的FN发生风险 肺癌常见化疗方案的FN发生风险 淋巴瘤常见化疗方案的FN发生风险 FN的患者风险因素 中国首个PEG rhG CSF专家共识 一级预防 对于接受高FN风险化疗方案的患者 FN 20 无论治疗目的是治愈 延长生存期还是改善疾病相关症状 均建议其预防性使用PEG rhG CSF 对于接受FN风险化疗方案 20 FN 10 的患者 评估患者危险因素 考虑预防性使用PEG rhG CSF当剂量密集或剂量增强方案化疗可以改善患者预后 而减量化疗或延迟化疗却可导致预后不良时则应该考虑预防性使用PEG rhG CSF 用药时间 化疗后24 48使用 共识推荐 FN高风险患者有必要进行一级预防吗 粒细胞刺激因子一级预防疗效评价的系统综述 14 LiWangetal SupportCareCancer 2015 23 3131 3140 评价粒细胞刺激因子用于接受骨髓抑制性化疗患者的FN的一级预防疗效 N 5986乳腺癌肺癌结直肠癌淋巴瘤30RCTs直接 间接和混合治疗对比 mixed treatmentcomparison MTC 评估第一化疗周期和所有化疗周期的FN发生OR值 Peg rhG CSF Pegfilgrastim Lipegfilgrastim rhG CSFFilgrastim Lenograstim PEG rhG CSF有效降低第一周期和所有周期FN发生风险 OR 0 27 P 0 001 Pegfilgrastim PEG rhG CSF 14 LiWangetal SupportCareCancer 2015 23 3131 3140 PEG rhG CSF降低FN的疗效优于rhG CSF OR 0 60 P 0 03 Pegfilgrastim Peg rhG CSFFilgrastim rhG CSF LiWangetal SupportCareCancer 2015 23 3131 3140 16 LODOVICOBALDUCCI etal TheOncologist2007 12 1416 1424 随机对照 开放标签 多中心IV期乳腺癌 肺癌 卵巢癌对比PEG rhG CSF一级预防和医生决策的FN发生率 PEG rhG CSF一级预防对比医生决策的研究 图 实体瘤第一周期和所有周期粒缺伴发热的发生率 PEG rhG CSF一级预防较医生决策用药显著降低所有周期FN发生率 P 0 001 LODOVICOBALDUCCI etal TheOncologist2007 12 1416 1424 PEG rhG CSF一级预防较医生决策用药有降低各类化疗方案FN发生的趋势 LODOVICOBALDUCCI etal TheOncologist2007 12 1416 1424 不同化疗方案FN发生率 PEG rhG CSF一级预防对比当前粒缺管理的粒缺伴发热及其相关并发症的整合分析研究 G vonMinckwitzetal EurpJCancer45 2009 608 617 纳入11项研究2210例乳腺癌患者以多西他赛为主的化疗方案方案的FN风险 15 采用概括线性混合分析模型 评价指标 所有周期FN发生率 第一周期FN发生率 剂量降低 15 发生率 剂量延迟 3天 FN相关住院率 PEG rhG CSF一级预防显著降低 FN发生率 第一周期FN发生率 剂量减少 因FN住院率 III IV级粒缺 III IV级白细胞缺乏 17 G vonMinckwitzetal EurpJCancer45 2009 608 617 P 0 0001 P 0 0001 P 0 0001 P 0 0027 P 0 0001 P 0 0001 二级预防 如果在前一化疗周期中患者发生FN或剂量限制性中性粒细胞减少症 则下一化疗周期可以考虑预防性使用PEG rhG CSF若患者存在正在接受治愈性化疗或术后辅助化疗 而且FN可能导致死亡等不良预后因素时 可以考虑预防性使用PEG rhG CSF 共识推荐 前一化疗周期中发生FN或3 4度中性粒细胞减少 下一化疗周期是进行化疗减量还是使用rhG CSF进行支持治疗 rhG CSF用于实体瘤化疗导致的粒细胞减少的二级预防的显著效果 一项前瞻性研究结果 GILLESFREYERetal ANTICANCERRESEARCH33 301 308 2013 二级预防应用rhG CSF显著降低 Figure1 IncidenceofneutropeniceventsinthesubsequentcyclesaccordingtotheprophylacticstrategywithorwithoutG CSFbytheKaplan Meiercurveforthetimetorecurrenceofneutropenicevent N 548 allcycles 二级预防应用rhG CSF有效预防NE Figure2 IncidenceofneutropeniceventsinthesubsequentcyclesaccordingtothetypeofG CSFbytheKaplan Meiercurveforthetime torecurrenceofneutropenicevents N 548 allcycles 二级预防应用PEG rhG CSF较rhG CSF更有效预防NE 小结 rhG CSF支持与NE再发生的低风险相关 HR 0 32 P 0 001 PEG rhG CSF提供最有效的保护效应 HR 0 23 P 0 001 因此 二级预防应用G CSF对于减少NE的发生有显著的效果 因而是合理的选择 如果二级预防后仍出现FN或3 4度粒细胞减少 需要进行化疗减量或者调整化疗方案 治疗性应用 对于接受预防性使用PEG rhG CSF的患者出现粒细胞减少后 可继续使用PEG rhG CSF进行治疗 对于未接受预防性使用PEG rhG CSF的患者 如果存在不良因素应考虑使用PEG rhG CSF治疗 不良因素包括 个别 败血症侵袭性真菌感染或其他临床感染治疗期间或既往治疗过程中发生过严重中性粒细胞减少症 共识推荐 新瑞白 期临床试验不同剂量组中性粒细胞的动态变化结果 Neulasta A 期临床试验不同剂量组中性粒细胞的动态变化结果 国内外 期临床试验结果提示 粒细胞低值出现后第三天即可达到正常值 如果仍未有恢复 建议进行G CSF的补充 ANC动态变化规律与原研药物相一致 呈M峰改变 给药后第2d ANC出现第1峰 在给药后第10 12d 出现ANC第2峰 受试者在化疗第7 9天ANC数量达到最低点 在化疗的9 12天ANC恢复至正常水平 随着给药剂量的增加恢复时间缩短 在单次给药后 PEG G CSF对ANC的作用持续在整个化疗周期 使用刺激因子是否影响肿瘤预后 2013年G H Lyman对G CSF对肿瘤的化疗剂量和肿瘤患者生存率影响的系统综述和Meta分析入选条件 在1990 1 2009 8期间接受化疗的成人肿瘤患者使用G CSF的RCTs的相关研究排除标准 非G CSF与对照研究的临床试验使用GM CSF的临床试验研究G CSF与干细胞与骨髓抑制的临床试验诊断白血病的患者终点观察事件 随访两年化疗的剂量强度和死亡率 LymanGH AnnOncol 2013 24 10 2475 84 1 A 相同的化疗计划和化疗方案的RCTsB 剂量密集型化疗RCTsC 剂量降低型化疗RCTsD 比较了强化或是化疗方案替代组与对照组RCTs G CSF对肿瘤病人的预后是有积极作用的 每一个圆圈代表一个研究 圆圈的大小代表差异的比例 随着随访时间的延长 死亡率的相对风险显著降低 G CSF对肿瘤病人的预后是有积极作用的 总结 分子学研究提示G CSF可能有肿瘤增殖的风险根据患者的治疗目标和具体情况 在充分的循证医学证据支持下 规范 合理使用G CSF多个高质量研究以及长期临床实践证明 G CSF可以减少肿瘤化疗病人感染相关的死亡率 对肿瘤病人的预后是有积极作用的 预防FN使用长效刺激因子好还是短效刺激因子好 长效rhG CSF 将rhG CSF进行化学修饰 单次给药即可缓解中性粒细胞缺乏 通常每一化疗周期只需一次给药 短效rhG CSF 经肾脏清除 作用时间较短 化疗后需多次用药 直至中性粒细胞水平恢复 2 医院管理规划 有效性长效小胜一筹 去年 在SupportCareCancer上刊登了A M Pfeiletal 对长效G CSF的有效性所进行的系统评价研究 该文献纳入了截至2013年 MEDLINE EMBASE等数据库以及ASCO ESMO等会议摘要中与长效G CSF应用相关的共计41项研究 基于一项系统性回顾研究的结论 Pfeil AlenaM etal Efficacy effectivenessandsafetyoflong actinggranulocytecolony stimulatingfactorsforprophylaxisofchemotherapy inducedneutropeniainpatientswithcancer asystematicreview SupportiveCareinCancerOfficialJournaloftheMultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer23 2 2015 525 45 长效G CSF化疗相关中性粒细胞减少 CIN 发生率较低 3 6项研究 或无差异 3 6项研究 长效G CSF中性粒细胞减少性发热 FN 发生率较低 5 9项研究 或无差异 3 9项研究 长效G CSF因FN CIN导致的住院治疗率较低 6 9项研究 或无差异 长效G CSF抗生素使用率较低 2 4项研究 或无差异 基于一项系统性回顾研究的结论 2 有效性长效小胜一筹 基于一项系统性回顾研究的结论 1项RCT 在骨痛发生率方面未见差异 在严重骨痛发生率方面 长效G CSF具有优势 2项回顾性研究 在G CSF相关不良事件方面未见显著性差异 在骨痛发生率方面 长效G CSF具有优势 Pfeil AlenaM etal Efficacy effectivenessandsafetyoflong actinggranulocytecolony stimulatingfactorsforprophylaxisofchemotherapy inducedneutropeniainpatientswithcancer asystematicreview SupportiveCareinCancerOfficialJournaloftheMultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer23 2 2015 525 45 基于一项美国的成本 效果研究的结论 长效G CSF与连用6天的短效G CSF方案相比成本更高 每避免1例FN的增量成本效果比 ICER 为 12 904 考虑长效G CSF因降低FN死亡率从而提高了生存获益 每增加1个质量调整生命年 QALY 的ICER为 31 511 考虑长效G CSF可以使患者按时进行最适剂量的化疗从而提高了生存获益 每增加1个QALY的ICER为 14 415 经济性长效再占上风 4 经济性长效再占上风 长效G CSF减少注射次数 应用简便 回顾既往研究 长效G CSF的FN CIN发生率 CIN相关住院率 抗生素使用率等疗效指标大多优于短效G CSF或无显著差异 长效G CSF与短效G CSF在安全性上无显著差异