肠癌辅助进展

-从NCCN、ESMO指南看结直肠癌辅助化疗进展,温州市人民医院 朱淼勇2013.5.19,结肠癌辅助化疗的历史简介,5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须5-FU/LV：6 个月 = 12 个月LV：高剂量 = 低剂量，但副作用增加每周方案疗效 =每月方案,1960 1990 1998 2001 2002,开始探索肠癌辅助化疗的临床应用,辅助化疗进入5-FU时代,术后辅助化疗优于单纯手术,辅助化疗进入后5-FU时代,伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）,5-FU用法: 输注安全性优于推注，疗效相当,FU化疗获益：老年人=年轻人,内容,内容,氟尿嘧啶单药之间的比较,GERCOR研究：持续静脉输注 vs 静脉推注 5-FU持续输注至少和静脉推注等效,Andr et al, ASCO 2005; #3522, Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097,X-ACT研究：卡培他滨 vs. 5FU/LV卡培他滨疗效有优于5-FU/LV的趋势,氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更,2005年5-FU/LV（1类证据）卡培他滨,2006年基于铂类联合的研究，期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类,主要研究终点: DFS 优效性次要终点: 安全性, OS化疗均为期24周,含奥沙利铂方案的研究推动III期肠癌辅助化疗的变革,FOLFOX4,LV5FU2,R,/例结肠癌N=2246R0切除术后,FLOX,5-FU/LV(Roswell Park),R,/例结肠癌N=2492R0切除术后,1.Andr et al. NEJM 20042.Wolmark et al. ASCO 2005; #LBA35003. Haller et al. ESMO/ECCO 2009,MOSAIC 1,NSABP C-07 2,XELOX,5-FU/LV(Mayo、RP),R,例结肠癌N=1886R0切除术后,XELOXA 3,III期结肠癌辅助化疗推荐的演变,2010年，指南推荐FOLFOX/FLOX同为1类证据,2011年指南推荐 FOLFOX 1类首选，FLOX 1类证据，CapeOX首次成为辅助化疗方案：2A类,2012年指南：CapeOX上升为1类推荐,2013年指南更改辅助化疗方案推荐级别: FOLFOX/CapeOX: 同为1类且首选; FLOX：1类,2006年，含奥沙利铂的方案超越氟尿嘧啶单药，升为1类证据,MOSAIC,NSABP C-07,FLOX FULV,MOSAIC研究6年OS数据更新使FOLFOX上升为肠癌辅助化疗指南一类首选推荐方案,de Gramont ASCO 07； Wolmark ASCO 08； Andre et al., J Clin Oncol 2009,ITT p人群,Haller et al. JCO 2011;29:146571,随访时间：中位7年 / 最短 6.6年,XELOXA研究7年OS获得阳性结果， CapOx上升为指南推荐的一类首选方案,XELOX5FU/LV,HR 0.80 (95% CI 0.690.93)p=0.0038,7Y DFS,7Y OS,XELOX5FU/LV,HR 0.83 (95% CI 0.700.99)p=0.0367, 6%,研究时间（月）,Saltz et al. JCO 2007 Van Cutsem et al. JCO 2009; Ychou et al. Ann Oncol 2009,NR = not reported,伊立替康联合方案无生存获益，未获指南推荐,NCCN指南: 不推荐伊立替康用于术后辅助治疗,NCCN结肠癌辅助化疗的常用方案,2010版推荐不再使用FOLFOX4，而用mFOLFOX6替代不再使用Mayo方案，增加sLV5FU2；2011版已经推荐XELOX,ESMO共识对辅助化疗药物/方案选择的指引,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,静脉5-FU的使用应优选持续输注。口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选。,小结：III期结肠癌辅助化疗整体指南变更,期结肠癌能从辅助化疗显著获益，是绝对适应证，如无禁忌，均应推荐术后辅助化疗氟尿嘧啶类药物是辅助化疗的重要基石静脉5-FU的使用，应首选持续静脉输注，但需静脉置管，不便利并存在相关风险；口服卡培他滨疗效优于静脉推注5-FU/LV，安全性良好，方便使用，无需静脉置管；含奥沙利铂的联合方案应是期结肠癌辅助化疗的标准方案mFOLFOX6或XELOX均为一类优选方案，毒性谱不同伊利替康在III期结肠癌辅助治疗中没有获益证据，不应使用应该基于疗效、毒性谱、社会经济等因素来个体化选择。,内容,期结肠癌辅助化疗的探讨,2017/12/17,NCCN指南对II期结肠癌辅助化疗的演变,中低危患者：不治疗高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂,中低危患者：考虑治疗选择卡培他滨、5FU/LV、5FU/LV+奥沙利铂(以上均为2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂，2A类证据,中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂，2A类证据,中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂，2A类证据,指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益,2006年MOSAIC试验初步结果与QUASAR研究显示辅助化疗使II期肠癌患者获益,Data cut-off: June 2006,MOSAIC 初步结果,OS 3.6%(95% CI 1060),p=0.008HR 0.82 (95% CI 0.700.95),QUASAR Collaborative Group. Lancet 2007; 370: 202029,QUASAR研究结果,1.00.80.60.40.20.0,Stage II=3.8%,2009年MOSAIC 试验公布5年DFS亚组分析显示只有高危II期患者能从FOLFOX方案获益,Years,FOLFOX4,LV5FU2,Stage II: 83.7% vs 79.9%, HR=0.84, p=0.258Stage III: 66.4% vs 58.9% HR=0.78, p=0.005高危II期： 82.3% vs 74.6% HR=0.72(=7.7%),Andr etal. JCO 2009；27:3109-16,0,1,2,3,4,5,6,Stage III =7.5%,NCCN指南删去铂类联合方案在II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐,2012年MOSAIC 试验公布最终结果：II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益,Tournigand, etal. JCO 2012;42:5645,85.0% vs 83.3%,86.8% vs 78.8%,82.3% vs 74.6%,=7.7%,=8.0%,=1.7%,高危期的生存结果,NCCN指南对II期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字,ESMO共识推荐与NCCN不尽相同,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，则选氟尿嘧啶单药期高危，推荐化疗，氟尿嘧啶类 奥沙利铂 (生物学年龄较年轻者),2012版ESMO指南：早期结肠癌治疗流程,Schmoll HJ, et al. Ann Oncol 2012; 23:2479-2516.,局限期结肠癌,Tis/T1,N0,T1, N0,局部切除/息肉切除(如可行),考虑辅助治疗,广泛切除与吻合术,高危因素数：取样淋巴结数70岁) 5-FU+Lev/LV vs 单纯手术,75岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微,Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34,HR 95%CI SEER n=4226 0.84 0.69-1.04NYSCR n=998 0.82 0.51-1.33NCCN n=144 1.25 0.43-3.68,来自四个数据系统5489例 75岁的III期结肠癌患者,MOSAIC最终结果：70岁者奥沙利铂无生存获益,Tournigand, etal. JCO 2012;42:5645,69.1% vs 65.8%HR=0.93, p=0.71,78.8% vs 69.9%HR=0.68, p=0.089,75.8% vs 76.1%HR=1.10, p=0.663,2012年ASCO讨论提出：并非所有奥沙利铂联合方案均不能使老年患者获益,TITLE,2012年ASCO讨论认为老年患者推荐单药辅助化疗更合适,70岁III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他滨单药(卡培他滨1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重复),老年III期是否需要奥沙利铂：2013年NCCN指南推荐方案增加备注,70岁以上老年人，在5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。,ESMO共识保留对奥沙利铂联合方案的推荐,Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,老年人使用奥沙利铂需谨慎,可以用于生物学年龄年轻的老年人,II期高危 & 期70岁：氟尿嘧啶类奥沙利铂 (生物学年龄较年轻者),小结：老年人辅助化疗,辅助化疗病例-1,患者女性，67岁， 2013.1我院诊断为乙状结肠癌，于2013.1.31手术。术中见乙状结肠巨大肿块，并和膀胱后壁粘连，遂行“经腹乙状结肠癌根治术+膀胱后壁部分切除术”。病理：（乙状结肠）中分化腺癌，隆起型，肿块大小7.0*4.0*3.5cm，癌组织穿透深肌层至浆膜下。脉管未见瘤栓，神经未见累犯。标本上、下切缘阴性。肿块旁淋巴结未见癌转移（0/15）。另送“膀胱壁”为粘膜慢性炎伴灶区移型上皮增生。另送“膀胱处脂肪”未见癌累及。诊断：P乙状结肠癌（T3N0M0，期）辅助化疗：？,辅助化疗-2,患者男性，61岁，2012-9在温州市中心医院诊断直肠腺癌伴周旁浸润（距肛门10-15cm）。2012.9.29上海二军大附属二院手术，术中诊断：直肠癌伴膀胱壁浸润，行“直肠癌姑息切除术”。病理（二军大附属二院）：（直肠）中分化腺癌，浸润达浆膜层，部分区域有坏死，送检之远近切缘未见癌累及。肠系膜淋巴结（0/18）和送检至乙状结肠血管根部淋巴结（0/4)均未见