正确评价倍阻滞剂在冠心病治疗中的地位

正确评价 -受体阻滞剂在冠心病中的地位,小型哺乳动物如鼠类、兔类等心率很快，每分钟可达数百次，但它们的寿命仅1-3年,大的哺乳动物如鲸体重很大，心率慢，每分钟仅20次左右，其寿命却可达30-40年,乌龟寿命可长达177年，它的每分钟心跳仅为6次，一生心脏共跳动约5.6亿次,令人惊奇的是，所有哺乳动物(人除外)一生的心跳次数基本一样，大约是7.3亿次左右,The Nobel Price Committeein recognition of Sir Blacks work declared 1988:,“-blockers were the greatest breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ”,“自从200年前发现洋地黄以来，-受体阻滞剂是药物防治心脏疾病的最伟大的突破”,1988年Sir James Black获得诺贝尔医学生理学奖, -受体阻滞剂的作用机制 -受体阻滞剂具有无与伦比的 心脏保护作用 国际高血压指南 -受体阻滞剂始终是 首选或一线药物-受体阻滞剂的临床实践,主要内容,-阻滞剂的作用机制, 降低交感神经张力 防止儿茶酚胺的心脏毒性作用 抑制异常、过度、持续的神经激素活性增高 和 RAS 间的相互作用: 降低血压 缓解心肌缺血(减少心肌耗氧、冠脉血流有利的重分配） 改善心肌重构 减慢心率 减少心律失常（包括复杂室性心律失常） 提高心室颤动阈值 降低猝死,ESC Expert Consensus Document on -blockers 2004, -受体阻滞剂的作用机制 -受体阻滞剂具有无与伦比的 心脏保护作用 国际高血压指南 -受体阻滞剂始终是 首选或一线药物-受体阻滞剂的临床实践,主要内容,高血压病的一级预防,高血压病早期受体阻滞剂的应用？ 高血压病早期已有交感神经系统的过度激活 受体阻滞剂在高血压病一级预防 对心脏的保护作用从未被超越 如何识别高血压病早期 晚期？高血压病早期仍应及早应用受体阻滞剂,冠心病高危患者心梗后患者心衰患者室上性和室性心律失常心源性猝死糖尿病,高血压病的二级预防,ACC/AHA指南：慢性稳定性心绞痛药物治疗（2002年版，推荐水平“Class I”）,阿斯匹林（无禁忌证者）-阻滞剂：作为首选抗心绞痛药（无禁忌证者）ACE抑制剂：用于合并糖尿病和（或）左室收缩功能异常的 确诊冠心病患者降胆固醇药：LDL-C 130mg/dl的冠心病患者（目标 27000）,ISIS Collaborative Group. Lancet 1986, 2(8498):57-66,AMI后长期使用-阻滞剂的效益,总死亡率绝对危险显著降低（p0.0001）827/10452例（7.9%）：986/9860例（10.0%）总死亡率相对危险降低23%95%可信区间15%30% （p0.00001）非致死性心肌梗死绝对危险显著降低（ p0.0001 ）549/9643例（5.7%）：693/9198例（7.5%）非致死性心肌梗死相对危险降低26%95%可信区间17%34% （p0.0001）猝死相对危险降低30%95%可信区间20%40% （p0.24s、中度心力衰竭的患者。上述患者使用-阻滞剂时需加强监测，避免发生不良反应。大多数哮喘患者能够耐受心脏选择性的 1-阻滞剂。,二级预防： -阻滞剂的受益人群（ACC/AHA 2004 STEMI Guidelines ）,接受或未接受再灌注治疗的患者病程早期或较迟开始接受-阻滞剂治疗的患者所有各种年龄组的患者高危患者得益最大（死亡率降低）：左室功能异常、室性心律失常、未接受再灌注治疗的患者已经接受冠状动脉重建治疗（介入或搭桥手术）的患者，仍然需要长期-阻滞剂治疗；因为-阻滞剂能够进一步降低死亡率。,心肌梗死后的二级预防：-阻滞剂治疗（ESC 2004 -阻滞剂专家共识）,猝死,高血压一级预防,利尿剂,美托洛尔,随访年数,5,10,(p=0.017, n=3 234),MAPHY 研究危险性降低 30%,累计数量.,美托洛尔组猝死危险性降低,急性心肌梗死后二级预防,安慰剂,美托洛尔,(p=0.002, n=5 474),随访年数,1,2,3,Follow-up Months,5个研究荟萃分析危险性降低 42%,心力衰竭,安慰剂,美托洛尔CR/XL,6,12,18,(p=0.0002, n=3 991),MERIT-HF 研究危险性降低 41%,12,累计数量.,120,Olsson G et alAm J Hypertens 1991,Olsson G et al Eur Heart J 1992,MERIT-HF Study Group, Lancet 1999,累计百分比,50,猝死ESC 2004 -阻滞剂专家共识,疾病 指征 类别 证据水平AMI 一级预防 I AAMI后 一级预防 I A心衰 一级、二级预防 I A扩张性心肌病 一级、二级预防 I A长QT综合征 一级预防 I B,糖尿病,- 这类人群常常不用或少用受体阻滞剂 - 实际上糖尿病患者应用受体阻滞剂 受益更大,对II型糖尿病的顾虑,1型和2型糖尿病患者死亡原因,Sawicki PT J Intern Med 1998;243:49,随访期间死亡原因,1型糖尿病患者伴糖尿病肾病(%),2型糖尿病患者 (%),心血管事件 52 46,脑血管事件 18 15,败血症 9 11,恶性肿瘤 0 8,低血糖血症 6 0,其他 15 20,-阻滞剂长期治疗对死亡率的影响糖尿病患者 vs 非糖尿病患者,* 非糖尿病患者6559例，糖尿病患者832例,受体阻滞剂保护伴高血压的2型糖尿病患者,受体阻滞剂/非糖尿病受体阻滞剂/糖尿病无受体阻滞剂/非糖尿病无受体阻滞剂/糖尿病,生存率%,时间（天数）,100,90,80,0,0,60,120,180,240,300,360,Sawicki PT J Int Med 2001;250:11, 受体阻滞剂治疗缺血性心脏病合并糖尿病患者非常有效,研究,非糖尿病患者,糖尿病患者,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低早期死亡率（相对危险性降低，%）,哥德堡美托洛尔试验 3658,MIAMI研究 1250,ISIS研究 1522,Malmberg et al. 2969,急性心肌梗死使用受体阻滞剂降低长期死亡率（相对危险性降低，%）,Gundersen et al. 3463,Kjekshus et al. 4956,BHAT研究 2535,MERIT-HF: 糖尿病患者危险降低,Deedwania P, et al. ACC 2002,-30,-20,-10,0,10,总死亡率,总死亡 / 住院率,总死亡 / 心衰住院率, 21%, 15%, 29%,Risk reduction* 美托洛尔组（n=495） vs 安慰剂组（n=490）,* Time to first event,5,-5,-15,-25, -受体阻滞剂的作用机制 -受体阻滞剂具有无与伦比的 心脏保护作用-受体阻滞剂的临床实践,主要内容, 选择-受体阻滞剂的最佳人群 选用临床试验证实有效的-受体阻滞剂 必需达到有效的 -阻滞（effective - Blockade）的剂量 -受体阻滞剂的禁忌症,-受体阻滞剂的临床实践, 冠心病 心绞痛 ACS 心肌梗死 CAD二级预防 糖尿病 慢性稳定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性）,-阻滞剂的最佳人群 （1 ） 强适应症（Class I）, 高血压伴冠心病危险因素者 高血压伴心率增快者 社会心理应激者 焦虑等精神压力增加者 围术期高血压 青少年和妊娠妇女（BP170/110 mmHg） 主动脉夹层 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤 偏头痛：缓解率高达60-80%,-阻滞剂的最佳人群 （2）,-阻滞剂的最佳人群, 冠心病（ 心绞痛 、 ACS 、 心肌梗死 、 CAD二级预防 ） 糖尿病 慢性稳定性收缩性心力衰竭 室上性和室性心律失常（快速性） 高血压伴冠心病危险因素者 高血压伴心率增快者 社会心理应激者 焦虑等精神压力增加者 围术期高血压 青少年和妊娠妇女（BP170/110 mmHg） 主动脉夹层 肥厚性心肌病 二尖瓣脱垂 高循环动力状态（甲亢、高原） 原发性震颤 偏头痛：缓解率高达60-80%, 选择-受体阻滞剂的最佳人群 选用临床试验证实有效的-受体阻滞剂 必需达到有效的 - 阻滞 （effective - Blockade）的剂量 -受体阻滞剂的禁忌症,-受体阻滞剂的临床实践,-受体阻滞剂的分类,主要分三大类 - 高度心脏选择性的 1 - 受体阻滞剂 （metoprolol bisoprolol atenolol ） - 非心脏选择性的 - 受体阻滞剂 (propranolol sotalol ) - 兼有- 受体阻滞作用的非心脏选择性 - 受体阻滞剂(carvedilol labetalol),-受体阻滞剂的药理学差异, 三种主要差异 - 心脏选择性（1） - 脂溶性 - 内在拟交感活性（ISA） 这些差异可表达为死亡率的高低 - 亲脂性 / 心脏选择性 / 无ISA, 选择-受体阻滞剂的最佳人群 选用临床试验证实有效的-受体阻滞剂 必需达到有效的 b1-阻滞 （effective b1- Blockade）的剂量 -受体阻滞剂的禁忌症,-受体阻滞剂的临床实践,有效的 b1-阻滞（effective b1-blockade） 心率是公认的 b1-阻滞的指标 倍他乐克起始剂量应为25mg bid（ZOK 47.5mg qd）， 每隔12周上调剂量 - 心率达标：清晨静息心率减慢到5560次/分 （ b1-受体有效阻滞）以此剂量长期维持 长期用药后的撤药方法（特别是CHD者）： 从全量降至25mg bid 后，至少维持10天 -受体阻滞剂单药治疗的降压有效率与利尿剂、钙拮抗剂、 血管紧张素转换酶抑制剂相似 口服后收缩压迅速降低（几小时几天），舒张压降低较晚出现， 约 23 周后取得全部降压效果 -阻滞剂的降压作用通常没有“逃逸现象” - 美托洛尔降压最长随访10年（Drugs 1986, 31:376-429）,Prichard BNC, et al. Blood Pressure 2001, 10:366-386, 选