胰岛素制剂的发展终

胰岛素类此物 - 引领人胰岛素的全面升级,内容简介,胰岛素及其制剂的发展过程动物胰岛素阶段人胰岛素阶段胰岛素类似物阶段速效胰岛素类似物 诺和锐预混胰岛素类似物 - 诺和锐30,胰岛素的发现,胰岛素的发展史,动物胰岛素的副作用,免疫反应 胰岛素耐药 高血糖、低血糖反复发生 注射部位皮下脂肪萎缩或增生 胰岛素过敏反应 水肿（水钠潴留）80年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。,诺和灵人胰岛素的特点,与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主进行基因合成免疫原性低副反应低使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵人胰岛素，平均剂量减少1530安全，不具有动物传媒感染的危险性,中国糖尿病杂志, 1997；5（2）：127,人胰岛素的局限性,生理性的胰岛素分泌模式进餐后胰岛素的快速分泌作用曲线平缓，无明显的作用高峰和稳定的、可预测的基础胰岛素水平人胰岛素的局限不能模拟生理性胰岛素分泌模式可溶性人胰岛素需要餐前30分钟注射， 患者依从性差低血糖风险高,理想的胰岛素治疗 - 胰岛素类似物的出现,DCCT和UKPDS均证实严格控制血糖能降低糖尿病慢性并发症的风险血糖控制越严格，糖尿病患者发生低血糖的危险性越高，因而需要更好的模拟胰岛素生理性分泌曲线的胰岛素制剂，在严格控制血糖的同时降低低血糖的风险追求严格血糖控制的同时又要降低低血糖的风险，胰岛素类似物应运而生，并且类似物免疫原性也较低,速效胰岛素类似物 - 诺和锐,Pro,Asp,诺和锐的结构特点,门冬氨酸,常规人胰岛素,诺和锐迅速解离,诺和锐(门冬胰岛素）,达峰时间: 90150 分钟,达峰时间: 4060 分钟,毛细血管壁,皮下组织,诺和锐与可溶性人胰岛素的作用时间,诺和锐更好的模拟餐时胰岛素分泌,0,10,20,30,40,50,60,70,胰岛素 (mU/l),生理性胰岛素分泌(平均值)皮下注射诺和锐+ NPH模拟生理性胰岛素分泌进餐,一天的时刻,晚餐,NPH,早餐,午餐,Polonsky et al. N Engl J Med 1988; 318(19):1231-1239,Home PD et al. Diabetes Care. 1998 Nov;21(11):1904-9,诺和锐有效降低餐后高血糖 保持24小时良好血糖控制,一天的时刻,血浆葡萄糖 (mmol/l),晚餐,NPH,早餐,午餐,0,8,10,12,14,16,18,0600,1200,1800,2400,0600,诺和锐可溶性人胰岛素,诺和锐 长期改善HbA1c水平,P.D.Home et al. Diabetes Res and Clin Practice 2006; 71: 131-139.,人胰岛素+NPH,7.5,8,8.5,0,6,12,18,24,30,诺和锐+NPH,时间（月）,* P0.05,1型糖尿病患者n=753,*,*,糖化血红蛋白（%）,诺和锐显著降低重度夜间低血糖发生风险,0,0.5,1,1.5,2,2.5,3,低血糖事件发生率(事件/患者年）,Heller et al. Diabet Med 2004; 21 (7): 769775.,人胰岛素,n = 155,72%,诺和锐,1型糖尿病患者,0.80,2.7,*,*,P=0.001,重度夜间低血糖事件,诺和锐餐时注射 - 提高治疗的灵活性,Brunner GA. Diabet Med 2000; 17 (5): 371-375.,诺和锐-,第一个获得FDA批准在胰岛素泵中使用的胰岛素类似物,* P 0.05 与前三次随访相比,Chlup et al. Biomed Papers 2004;148:2732,于胰岛素泵中使用，诺和锐比常规人胰岛素更有效降低HbA1c,在胰岛素泵中使用，诺和锐结晶更少,*p 0.05,在胰岛素泵治疗中使用诺和锐或人胰岛素结晶情况的对比,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,1.4,1.6,泵池,导管,平均结晶程度,诺和锐 n = 19,人胰岛素 n = 10,*,*,Bode et al. Diabetes Care 2001; 24: 6972.,诺和锐的优点 小结,更好的模拟餐时胰岛素分泌有效降低餐后高血糖，显著改善HbA1c水平， 保持24小时良好血糖控制显著降低重度夜间低血糖的发生提供更灵活的生活方式理想的泵用胰岛素,预混胰岛素类似物 诺和锐30,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,诺和锐30包含30%快速起效的门冬胰岛素和70%长效的鱼精蛋白结合的门冬胰岛素门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖精蛋白结合的结晶门冬胰岛素提供基础胰岛素水平，减少低血糖事件发生,诺和锐30 更好的模拟生理性胰岛素分泌,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,诺和锐30 的药代动力学与药效学,*p 0.0001 n = 24,全天时间(小时),血浆胰岛素 (mU/l),25,20,15,10,5,0,8:00,11:00,14:00,17:00,20:00,23:00,2:00,5:00,8:00,*,人胰岛素30R,诺和锐30,葡萄糖输注率 (mg/kg/min),12,8,6,4,2,0,10,时间 (分),0,240,480,720,960,1200,1400,诺和锐30,人胰岛素30R,n = 24剂量= 0.3 U/kg,Jacobsen L et al. Eur J Clin Pharm 2000; 56: 399-403. Weyer C et al. Diabetes Care 1997; 10: 16121614,02:00,睡前,前,后,早餐,诺和锐 30 比预混人胰岛素更有效降低餐后血糖,Boehm et al. Diabet Med 2002;19:3939.,*,*,*,*,*,血糖,(mmol/L),*,*,诺和锐 30,预混人胰岛素,n = 294 1型和2型糖尿病患者*p 6.5%, 则进入一天两次治疗,停用胰岛素促泌剂,早餐前 & 晚餐前使用x 16 周FBG110mg/dl早餐增加3UFBG110mg/dl早餐增加6U,一天两次,2期,结束试验,HbA1c 6.5%,如果 HbA1C 6.5%, 则进入一天三次治疗,一天三次 x 16 周午餐前增加3U并逐渐调整剂量,一天三次,3期,每3-4天调整一次胰岛素剂量n = 100，2型糖尿病患者病程 12个月， 7.5% HbA1c 10%, 应用2 种或以上口服药或1 种或使用至少1种口服药加一天一次基础胰岛素(最多 60 U)治疗3个月以上,Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8(1): 58-66,ITT analysis,*p 0.001,FPG (mmol/l),PPG# (mmol/l),*p 0.001,# PPG 三餐平均值,空腹血糖,餐后血糖,12.1,8.3,基线,OD, BID, TID,9.7,6.9,基线,OD, BID, TID,1-2-3 研究 诺和锐 30有效降低空腹及餐后血糖,Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8(1): 58-66.,1-2-3 研究 使用诺和锐30 使HbA1c下降两个百分点,6.6%,8.6%,0,2,4,6,8,10,基线,OD, BID, TID,HbA1c (%),Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8(1):58-66,1-2-3 研究：77%的患者达标,基线 HbA1c 为 8.6%,Garber A, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2006;8(1): 58-66.,诺和锐30的优点 小结,更好的模拟生理性胰岛素分泌更好的控制餐后血糖更好的