药物不良反应类型xin

药物不良反应类型与监测上报,石俊峰 副主任药师 呼吸科临床药师西安医学院附属医院药剂科,,Company name,合理用药与药品不良反应的关系,药品不良反应是不可避免的吗？,药物在发挥治疗作用以外，也会产生不良反应或诱发药源性疾病。虽然，药物的不良反应有时是难以避免的，但许多情况下药物不良反应是由于临床上不合理用药所引起的，因此，对不良反应的正确了解反过来可以促进合理用药的发展，减少不良反应的发生。 如卡托普利-剧烈咳嗽 硝苯地平-面部潮红 腿脚肿胀,,药物（drug）：用于预防、诊断和治 疗疾病的化学物质。 药理作用药物具有两重性 不良反应,美国每年因严重药物不良反应而住院者和病人在住院期间发生严重不良反应者占住院病人总数的6.7，因此而死亡的占住院总人数的0.32。 发展中国家住院病人中药品不良反应发生率为1020。 我国每年约5001000万住院者发生药品不良反应，约19.2万人死亡。,据北京药品不良反应监察中心对北京地区药品不良反应报表分析表明，引起不良反应的药品种类中，抗生素占首位（48.2），中药以13.4的比例占第二位。 北京医科大学第三医院对因药源性疾病住院病例进行调查，结果发现，在致病药物中，中药仅次于抗生素和解热镇痛药，排在第三位。,中药不良反应导致的主要器官损害包括消化道出血、肾损害、药物性肝炎、严重心律失常等。 常用的丹参、鱼腥草、板兰根、穿心莲、双黄连等中药制剂一旦使用不当，均可诱发过敏性休克。,药物不良反应之害 -华西医大博士生之死,2000年5月，正在四川大学华西医学中心临床医学院读博士的田某，患慢性乙型肝炎，根据医生的建议，先后两次购买了英国葛兰素史克公司生产的拉米夫定（贺普丁）4盒服用。不想，仅仅20多天后反而病情加重，2000年9月去逝。,国外说明书风险警示：服用该药可以使慢性乙型肝炎患者体内的病毒有很高几率变异成另一种毒力更强的肝炎病毒，最终危及生命。该药在美国、新西兰等国销售，使用和宣传中，都有风险提示。中国说明书却称该药是“首选药物”，“安全性得到肯定”，“副作用极少”。而且该说明书称：“停止使用本品，肝炎病情可能加重”。,WHO：药物在预防、诊断、治疗疾病或调 节生理机能的正常用法用量下，出现的有 害的和意料之外的反应。我国药品不良反应报告和监测管理办 法：合格药品在正常用法用量下出现 与用药目的无关或意外的有害反应。,药物不良反应（Adverse Drug Reaction, ADR）,药品事故,合格药品正常用法用量与用药目的无关或意外的不良反应,药品质量事故,错误用药,药品不良反应,假药、劣药,超剂量中毒、用错药等,药品事故药品不良反应,事件,沙利度胺事件,药物性耳聋,苯甲醇臀肌挛缩症,药 物 性 耳 聋,千手观音21位演员中18人因药致聋,药 物 性 耳 聋,增长,2-4万人/年,1990年的一项统计表明，在我国的180万聋哑儿童中有60%，约100万人是由于用药导致的,主要是抗生素致聋，其中氨基糖苷类抗生素（常见药品有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素等等）占80,Description of the contents,还在以每年24万人的速度递增,2004年，在湖北省鹤峰县发现有495人（2-29岁）患有臀肌挛缩症。,苯甲醇臀肌挛缩症,苯甲醇臀肌挛缩症,跛行,八字腿,蛙形腿,难翘“二郎腿”,下蹲受限,皮肤凹陷,表现,手术费3000元/人，一个乡148.5万元治愈后会留下清晰的疤痕,苯甲醇臀肌挛缩症,原 因,苯甲醇具有局部麻醉作用，能减轻肌肉注射时的疼痛感，上世纪7080年代被临床普遍使用。反复使用苯甲醇作为青霉素的溶媒肌肉注射引起臀肌挛缩。,苯甲醇臀肌挛缩症,被称为20世纪最大的药物,灾难！,沙利度胺事件,沙利度胺在西德上市,能有效地改善妊娠呕吐反应,上述国家突然发现许多新生儿的上肢、下肢特别短小，甚至没有臂部和腿部，手脚直接连在身体上，其形状酷似“海豹”,1961,1960,迅速流行于欧洲、亚洲（以日本为主）、北美、拉丁美洲的17个国家,沙利度胺被禁用,沙利度胺事件,沙利度胺事件,药物不良反应的类型（按药理作用分）,A型药物不良反应（type A adverse drug reactions) 剂量相关的不良反应(dose-related adverse reactions)。为药理学作用的延伸，或由药物或其代谢产物引起的毒性作用所致。 特点：常与剂量有关，可预测，发生率高，但死亡率低。,1) 副作用(side effect) 药物在治疗剂量时产生的与治疗目的无 关的作用。由药物固有的药理作用所产 生。随用药目的不同，副作用可转换。 原因：药物的选择性低，作用广泛。,2) 毒性作用(toxic effect) 药物剂量过大或用药时间过长对机体产 生的有害作用。 急性毒性多发生在循环、呼吸和中枢神 经系统。 慢性毒性多发生在肝脏、肾脏、骨髓、 血液和内分泌系统。 减少剂量或缩短给药时间可以防止毒性反 应的发生。,1953年以后，欧洲许多国家忽然发现肾脏 病人大量增加, 经调查证实, 主要是由于服 用非那西丁所致。欧洲报告了2000例, 美国 报告了100例, 加拿大报告了45例, 几百人死 于慢性肾功能衰竭。有关国家紧急限制含非那 西丁的药物出售。 有证据表明, 即使停用非那西丁长达8年 以后, 还有人因肾功能衰竭而死亡。,非那西丁致严重肾损害,龙胆泻肝丸中的关木通含马兜铃酸,1964年 曾报道马兜铃酸造成的肾损害,因是个例,未引起 重视。1993年,比利时医学界发现马兜铃酸导致 肾病,国外将其称为“中草药肾病”。北京中日 友好医院自1998年10月起共收治100多例此类患 者, 其中最多的是服用龙胆泻肝丸导致的肾损害。 协和医院、朝阳医院等亦多次有此类病例。 SFDA下发通知, 自2003年3月1日起对含关木通 的“龙胆泻肝丸”严格按处方药管理,后于4月2 日取消了关木通的药用标准, 要求用木通代替。,龙胆泻肝丸导致肾损害,据调查,我国有1770万听力语言残疾人,其中七岁以下聋儿达80万,老年性耳聋有949万,由于用药不当造成的约占20%,并以每年24万人的速度递增。目前已发现能引起听神经损害、导致耳聋的药物有百余种。,药物性耳聋,3) 后遗效应(residual effect) 停药后仍残留在体内的低于最低有效治 疗浓度的药物所引起的效应。 短暂的 如巴比妥类催眠药物在次晨引 起的宿醉现象。 持久的 如长期应用肾上腺皮质激素停 药后引起的肾上腺皮质功能减退。,4）首剂效应（first-dose response) 某些药物在开始应用时，由于机体对 其作用尚未适应，反应较强烈，多为一 过性。哌唑嗪，钙通道阻滞剂等。 5）继发反应（secondary reaction) 由药物的治疗作用所引起的间接后果， 又称治疗矛盾。 二重感染，利尿排钾易致 强心苷中毒。,6）撤药反应（withdrawal response) 机体对长期应用的药物产生了适应性，如 突然停药或减量过快，致机体调节功能失调，出现症状反跳。如糖皮质激素，受体阻断剂，抗高血压药。 7）药物依赖性 连续使用一些作用于中枢神经系统药物后，产生了精神依赖性，停药后出现了戒断症状。如反复口服阿片类药物产生的精神及身体依赖性。,2B型药物不良反应（type B adverse drug reactions)与剂量不相关的不良反应(non-dose-related adverse reactions)。是与正常药理作用无关 的异常反应。特点：与用药剂量无关，难以预测，常规的毒 理学筛选不能发现，发生率较低，但死亡率高。,1）特异性遗传素质反应 (idiosyncratic reaction)： 发生在有遗传性药物代谢异常或反应变异的个体，多与机体缺乏某种酶，使药物在体内代谢受阻有关。 伯氨喹致严重的溶血性贫血（红细胞内葡萄糖-6-磷酸脱氢酶有缺陷） 异烟肼致多发性神经炎（肝细胞内缺乏乙酰化酶）,2）变态反应即过敏反应（allergy reaction) 是机体因事先致敏而对某药或结构与之相似的药物发生的一种异常反应，由免疫系统介导，停药后反应消失。,C型药品不良反应,指A型和B型反应之外的异常反应。一般在长期用药后出现，难以预测。其发病机制有些与致癌，致畸以及长期用药后心血管系统、纤溶系统变化有关，有些机制不清。特点：潜伏期较长。没有明确的时间关系。不可重现。,致癌作用(carcinogenesis) 致畸作用(teratogenesis) 致突变作用(mutagenesis) 为药物引起的三种特殊毒性，均为药物 和遗传物质在细胞的表达发生相互作用的 结果。,致癌作用 大多数有致癌作用的药物作用的靶物质是DNA，某些RNA和蛋白质也可能是其靶物质。 某些药物只是前致癌物，须经体内代谢后生成有致癌作用的代谢产物后，才能和亲核靶物质结合。 某些药物如烷化剂具有和亲核物质直接结合的能力，使得烷化剂一方面可杀死肿瘤细胞，另一方面又可诱发肿瘤。,乙双吗琳诱发白血病 乙双吗琳自20世纪80年代初批准生产，治疗牛皮癣见效快,价格便宜。 乙双吗琳是一种免疫抑制剂,能抑制DNA的合成, 易引发白血病, 而且潜伏期较长,一般为3个月到15年,患者难以察觉到它的危害。 我国牛皮癣患者数千万,每年都有部分患者因使用乙双吗琳导致白血病。患者以2050岁之间最多。,乙双吗琳早在1985年就被世界卫生组织宣布为禁用药物。我国卫生部从上世纪80年代初开始收集其不良反应信息, 是近20年来报告例数最多的5种药品之一。从1999年开始, 国家药监局每半年就对列入“黑名单”的药物组织专家进行审核,乙双吗琳等药物因上报资料不全未被列入禁药。 SFDA于 2002年10月正式发文, 停止该品种的使用。,致畸作用 有胚胎毒性的药物引起的胎儿异常如是可逆的，新生儿可正常。不可逆的少数引起胎儿出生前死亡，大多数则可使娩出的新生儿出现异常。 功能异常：内分泌和免疫系统、大脑和器官等。 结构异常：全身发育异常。 新生儿也可出现体细胞突变，引起致畸作用或跨胎盘致癌作用。,已经证实或高度怀疑有致畸作用的药物有：白消安、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、巯嘌呤、甲氨蝶呤、秋水仙碱、孕酮类、己烯雌酚、雄激素类、异维A酸、苯妥英、丙戊酸、丙卡巴嗪、沙利度胺(反应停)等。,致突变作用 药物引起细胞的遗传物质(DNA，染色体)异常，使遗传结构发生永久性改变。 突变如发生在生殖细胞，可导致遗传性缺损。这种缺损可以出现在第一代子代，也可能成为隐性形状，只有当两个具有由药物引起的突变个体结婚后的子代才有明显表现。因此，药物的致突变作用不是几个月或几年可以发现的。间隙期越长，越难找到致病药物，故应特别警惕。,突变如发生在体细胞，可使这些组织细胞产生变异而发生恶性肿瘤。 已确认有致突变作用的药物有抗癌药烷化剂、咖啡因等。 药物流行病学研究比实验室研究对发现药物的致突变作用有更重要的作用，它可以发现已经出现的不良反应，而实验室结果只是预测可能会出现的不良反应。,己烯雌酚与少女阴道癌 19661969年间, 美国波士顿市妇科医院在短时间内遇到8个10多岁的女孩患阴道癌, 比同龄组20世纪以来报道的阴道癌总数还多。流行病学调查证明与患者的母亲在怀孕期服用己烯雌酚保胎有关。服药妇女所生的女儿患此癌的危险性比不服药的大132倍。,至1972年，各地共报告91名825岁的阴道癌病例，其中49名患者的母亲在怀孕期间肯定服用过己烯雌酚。 该案例说明, 己烯雌酚的这种不良反应要在几年、十几年甚至二十年后在下一代身上才暴露出来。,孕激素与女婴外生殖器男性化孕激素曾广泛应用来防治流产。1950年,美国霍普金斯大学医院的医生发现,一些女性患儿的外生殖器像男孩,但化验尿中没有男性激素, 手术探查时腹腔内却是女性的内生殖器。流行病学调查证明, 这些患儿的母亲怀孕期间曾应用孕激素保胎。 1939年至1950年，美国发现600多例。,46,药品不良反应分型,阿托品治疗胃肠道痉挛时引起口干,特非那丁的心脏毒性,镇静催眠药品引起次晨的宿醉现象,青霉素引起过敏反应,长期使用广谱抗生素引起肠道菌群失调,肝细胞缺乏乙酰化酶服用异烟肼出现多发性神经炎,长期使用杜冷丁的依赖性,首次服用降压药导致血压骤降,长期使用糖皮质激素停药后病情恶化,沙利度胺引起海豹肢畸形胎儿,副作用,毒性作用,后遗效应,变态反应,继发反应,特异质反应,药物依赖性,首剂效应,致畸作用,停药综合症,三次不良反应报告,ADR重要的概念与规定,1.药品是指经国家药品监督管理部门批准的合格药物。2.ADR是在正常用法用量下出现的与用药目的无关的有害反应。不包括中毒及热原反应等。3.ADR不能认为是药品质量事故或医疗事故，ADR报表中病例资料不得作为医疗纠纷，医疗诉讼的依据。4.对已上市 5 年以上的药品只需报严重的、新的或致死性的ADR。上市药品是指有国家审批文号或进口证的药品制剂。,药物方面的原因1）药理作用：长期大量使用糖皮质激素能使毛细血管变性出血，以致皮肤、粘膜出现瘀点，瘀斑，同时出现类肾腺上皮质功能亢进症2）药物的杂质：药物生产中可能混入微量高分子杂质，如胶囊的染料常会引起固定性皮疹。青霉素过敏反应是因制品中含微量青霉素烯酸、青霉素噻唑酸及青霉素聚合物等物质引起的,药物不良反应发生的原因,3）药物的污染：4）药物的剂量：5）剂型的影响：不同剂型的同一药物，由于制造工艺和用药方法的不同，生物利用度有所不同6）药物的质量问题：同一组成的药物，可因厂家不同，制剂技术差别、杂质的除去率不同，而影响其不良反应的发生率。氨苄青霉素中的蛋白质则是发生药疹的原因等,药物不良反应发生的原因,机体方面的原因1）种族和民族：日本人、爱斯基摩人中慢乙酰化者很少；欧美白种人，慢乙酰化者50%，我国人群中慢乙酰化者占26.5% 吡嗪酰胺引起肝脏损害的发生率在非洲黑人中约为3.6%，在香港人群中达27.3%2）性别：在药物性皮炎中，男性发病者多于女性(3:2)；西咪替丁可引起男性乳房发育；保泰松和氯霉素导致的粒细胞缺乏症，女性比男性高3倍,药物不良反应发生的原因,3）年龄：老年人存在着不同程度的脏器功能退化、药物代谢速度慢、血中血浆蛋白含量降低等，药物不良反应的发生率一般较高；成年人青霉素的半衰期为0.55小时，老年人为1小时 婴幼儿的脏器功能发育不健全，对药物作用的敏感性高，药物代谢速度慢，肾脏排泄功能差，药物容易通过血脑屏障，所以不良反应的发生率较高,药物不良反应发生的原因,4）个体差异：约有2/3的病人在总量为6.513.0 g水杨酸钠治疗时发生不良反应，但在总量仅为3.25g时，已有少数病人出现反应；个别病人在总量达30.0g时才出现反应 巴比妥类药物在一般催眠剂量时，对大多数人可产生催眠作用，但对个别人引起焦躁不安、不能入睡 吗啡对个别人不表现抑制作用，而是兴奋作用,药物不良反应发生的原因,5）病理状态：患脑膜炎或脑血管疾病时，容易诱发神经系统的不良反应有中耳炎病史的，小剂量的氨基糖苷类抗生素即可引起的听神经损害,患慢性气喘病的患者中，对阿司匹林的过敏反应发生率达28%,药物不良反应发生的原因,6)血型：女性口服避孕药引起血栓症，A型较O型者多见 7）营养状态：维生素B6缺乏状态时，异烟肼引起的神经损伤较正常情况更严重7）其它：给药方法 用药持续时间 药物相互作用 减药或停药,药物不良反应发生的原因,药物代谢合成减少，可使药物的清除速率降低，使药物的血浆半衰期延长蛋白合成作用减弱，血中血浆蛋白含量减少，与药物的结合力降低，游离药物浓度升高 肝硬化患者地西泮的半衰期由正常的46.6小时延长至105.6小时；哌替啶由3.8小时延长至7小时 肝病患者地高辛7天内经胆汁排泄由30%降至8%,肝脏疾病对药物不良反应的影响,水杨酸盐、胆碱、吗啡、儿茶酚胺、5羟色胺、苯乙胺、胰岛素等在肾小管内进行代谢 蛋白质可因蛋白尿而丢失，使药物与血浆蛋白的结合减少 在肾脏疾病时，伴有机体脂肪丢失，使药物在脂肪库中的贮存减少,肾脏疾病对药物不良反应的影响,血中酸性代谢产物增加，使酸性药物(巴比妥类、磺胺类、苯妥英、保泰松、水杨酸、呋塞米、华法林及氨苄西林等)与血浆蛋白的结合率降低 肌注卡那霉素7 mg/kg时，半衰期约为1.5小时，肾功能衰竭者可达25小时 以原形经肾排泄的药物排出速度下降，导致药物在体内蓄积,乙醇是许多药物代谢酶的诱导剂少量的饮酒可以使消化道血管扩张长期饮酒可引起肝功能损害雷尼替丁减少胃液的分泌，加重乙醇所 引起的胃粘膜损害 甲硝唑抑制乙醛脱氢酶的作用，加重乙醇的中毒反应,饮酒和食物对药物不良反应的影响,富含脂肪的食物能增加机体对脂溶性药物的吸收，在较短时间里达到较高的血浓度长时间的低蛋白饮食或营养不良，可使肝细胞微粒体酶活性下降维生素B6缺乏时，可加重异烟肼引起的神经系统损害富含酪胺的食物如奶酪、啤酒、腌鱼、鸡肝等能促进去甲肾上腺素的释放，引起血压升高,A型不良反应的预防 由剂量或血药浓度过高所引起，因此在药物选择，用法用量和用药相互作用方面应注意。(1)老年人病多，用药品种也较多，医师应提醒患者可能出现的不良反应，至于小儿，尤其新生儿，其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应加强观察。,如何预防药物不良反应,(2)肝病和肾病患者，选用对肝肾功能无不良影响的药物外。 (3)尽量避免不必要的联合用药，还应了解患者自用药品的情况，以免发生药物不良相互作用。 (4)应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，严密观察。,如何预防药物不良反应,(5)剂量降低可避免或减轻ADR，应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能，需注意调整剂量。 (6)用药过程中，应注意发现药物不良反应的早期症状，以便及时停药和处理，防止进一步发展。 (7)应注意药物的迟发反应(delayed effect).,如何预防药物不良反应,B型变态反应的预防（1）首先应了解患者的过敏史或药物不良反应史。 （2）不能用降低剂量防止过敏反应的发生。 （3）对规定需做皮试的药物应做皮试。,如何预防药物不良反应,药品管理法规定: 国家实行药品不良反应报告制度。药品生产企业、药品经营企业和医疗机构 必须经常考察本单位所生产、经营、使用的药品 质量、疗效和反应。发现可能与用有关的严重不 良反应 ,必须及时向当地省、自治区、直辖市人 民政府药品监督管理部门和卫生行政部门报告。,药物不良反应监测,72,报告原则报告时限报告范围报告方法,药品不良反应病例报告,73,报告一切怀疑与药品有关的不良事件！,报告原则（可疑即报）,报告的时限,上市五年以内的药品和列为国家重点监测的药品，报告有可能引起的所有可疑不良反应。 上市五年以上的药品，主要是报告严重的、罕见或新的不良反应。 严重不良反应指造成器官损害、致残、致畸、致癌、致死以及导致住院治疗或延长住院时间的反应。,我国规定药品ADR的报告范围,76,填写药品不良反应/事件报告表,报告方法,药品不良反应病例报告的填报,1 病人的一般情况 2 与药品不良反应表现相关的内容 3 引起不良反应的怀疑药品及并用药品情况 4 不良反应转归、因果关系分析评价 5 其它需要补充说明的情况,报表的主要内容,不能漏项，需要注意的问题：出生日期、体重、联系方式、部门和报告单位、两个不良反应项,病人的一般情况,不良反应名称、发生时间、病例号、不良反应过程描述及处理情况,与药品不良反应表现相关的内容,3个时间： 不良反应发生的时间； 采取措施干预不良反应的时间； 不良反应终结的时间。 3个项目： 第一次药品不良反应出现时的相关症状、体征和相关检查； 药品不良反应动态变化的相关症状、体征和相关检查； 发生药品不良反应后采取的干预措施结果。2个尽可能： 不良反应/事件的表现填写时要尽可能明确、具体； 有关的辅助检查结果要尽可能明确填写。,不良反应过程描述-3个时间3个项目和2个尽可能,总结一句话：三个时间三个项目两个尽可能。套用格式： 何时出现何不良反应(两个尽可能)，何时停药采取何措施，何时不良反应治愈或好转。要求： 相对完整，以时间为线索，重点为不良反应的症状、结果，目的是为关联性评价提供充分的信息。,商品名称、通用名称、生产厂家、批号、用法用量、用药起止时间、用药原因、并用药,引起不良反应的怀疑药品及并用药品情况,不良反应的结果、原患疾病、对原患疾病的影响、国内外类似不良反应的情况,不良反应转归、因果关系分析评价,用药与不良反应的出现有无合理的时间关系？反应是否符合该药已知的不