脓毒症研究进展

1992年，美国胸科医师协会和危重病医学学会（ACCP/SCCM）统一了SIRS、感染、脓毒症、严重脓毒症、感染性休克和MODS等。1994年，Hayden等将SIRS引入儿科，但脓毒症的分期概念并未及时应用到儿科。,2002.02，在美国德克萨斯州圣安东尼奥召开儿科脓毒症定义会议。以成人医学定义为基础，结合儿童各年龄组生理值的不同特点（6个年龄组）明确了儿科感染、脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克和器官功能障碍的概念。经过3年实践于2005年1月发表于Pediatric Critical Care Medicine。,2008年，拯救脓毒症行动发表了严重脓毒症及感染性休克患者救治的国际指南。其中涉及儿科脓毒症诊断部分仍然以2005年发表的脓毒症定义为准，并对救治方案进行了规范。,SIRS感染脓毒症：感染 + SIRS严重脓毒症：脓毒症+N 1、心血管功能障碍（感染性休克）； 2、ARDS； 3、2个器官功能障碍。,心血管,ARDS,MODS,严重脓毒症,感染,SIRS,脓毒症,感染性休克,脓毒症诊断生理指标变量,脓毒症早期诊断标准（3项）,意识改变：烦躁或萎靡，表情淡漠，意识模糊，甚至昏迷或惊厥；皮肤改变：面色苍白发灰，唇周、指趾青紫，皮肤发花，四肢凉；如有面色潮红，四肢温暖，皮肤干燥为暖休克；心率脉搏：外周动脉搏动细弱，心率、脉搏增快；CRT3秒（除外环境影响）尿量1ml/kg h代谢性酸中毒（除外其他缺血缺氧及代谢因素）,脓毒症晚期诊断标准,代偿期临床表现加重伴血压下降。 1M - 12M 70 1Y - 10Y 702Y mmHg 10Y 90,概念：感染+SIRS 脓毒症,感染的微生物可以是细菌、病毒、真菌、支原体或寄生虫等。仍以细菌为主，93%。,Sepsis从本质上讲是机体固有的免疫反应对病原入侵的一种防御反应，目的是清除病原保护性免疫反应。但从另外一个角度看，在炎症反应的过程中会对机体造成一定程度损害异常免疫。Sepsis的发生发展过程中，异常免疫占主导地位。,感染 局部普通感染（肺炎、脑炎等） 局部+SIRS重症感染 预后,不能忽视的两个因素,病原微生物和机体反应感染机体固有免疫反应全身炎症反应 补体系统、凝血纤溶系统 炎症介质大量释放 氧化系统 自主神经系统 感染机体固有免疫反应严重的全身感染（各种原发免疫缺陷）,机体过度的持续的炎症反应又是导致机体损害的重要因素。抗生素能消灭细菌，却仍然避免不了患者死亡。病原毒力和侵入机体的数量预后 如金葡感染死亡率明显高于表葡,基于细菌感染或细菌产物（如内毒素）的脓毒症模型的研究，不能完全照搬在病毒感染上。 如：EV71感染故治疗要兼顾控制病原 和 调控机体炎症反应,Sepsis是促炎反应和抗炎反应失衡的结果,促炎反应：目的是消灭病原 过度SIRS机体损害 脓毒症早期死亡的主要原因抗炎反应：目的是抑制机体过度炎症反应（CARS），但会导致机体免疫麻痹，引起继发感染。 脓毒症后期死亡主要原因。,早期SIRS为主，后期CARS为主。 早期应该适度抑制过度的炎症反应 后期则应适度重建正常的免疫反应什么样的个体需要 抑制炎症？ 增强免疫？,Sepsis必须结合具体感染类型分析 血行感染与一般肺炎导致的Sepsis预后有很大差别。对一些干预性治疗，如血液净化、肺保护性通气策略、抗凝治疗等应进一步多中心研究。,器官功能障碍,心血管：等渗40ml/kg h仍有以下情况： Bp下降； 或需血管活性药物维持血压； 或任何剂量的多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾； 或具备下列5条中2条： 不可解释的代谢性酸中毒：碱缺失5mmol/L; Lac增加：正常上限2倍以上； 无尿：尿量5s； 中心和周围温差3,呼吸：无紫绀型心脏疾病或基础肺部疾病情况下： P/F65mmHg; 或超过PaCO2基线20mmHg； 或需要FiO2超过0.5才能维持SaO292% 或需要有创或无创机械通气,神经：格拉斯哥昏迷评分11，或原有基础上下降3分血液：PLT8010 /L，或3日内下降50%。肾：血清肌酐2倍正常上限，或在基础线水平增加2倍。肝：TBIL68.4umol/L；或ALT升高超过正常上限2倍。,9,感染性休克,代偿期 1、意识改变：烦躁/萎靡/淡漠（意识模糊甚至昏迷、惊厥多见于失代偿期） 2、皮肤改变：面色苍白发灰、紫绀、皮肤发花，四肢凉。如有面色潮红、四肢温暖、皮肤干燥则为暖休克。 3、心率、脉搏、外周动脉搏动细弱 4、CRT3秒 5、尿量 非脓毒症细菌感染 非细菌感染程度严重 相对轻的G-菌 G+菌（CRP、WBC无差别）为临床早期选用抗菌药物提供参考依据。,内毒素多种细胞因子（IL-6、TNF-a等）,PCT,刺激、诱导,G-,G+,PCT与病情程度及预后,0.05ng/ml 健康0.05-0.5ng/ml 局部感染0.5-2ng/ml 全身感染（脓毒症）2-10ng/ml 严重脓毒症10ng/ml 脓毒性休克 极 可 能,脓毒症的诊断,PCT0.5ng/ml 不太可能是全身感染（脓毒症） 可能为局部感染 发展为重度全身感染（严重脓毒症）风险很低 并不排除感染 如果PCT在细菌攻击较早时间（10ng/ml后，其浓度与预后无密切关系。以PCT值下降起始治疗值90%为抗生素治疗终点，无明显差异。抗菌治疗48-72h PCT明显降低，提示抗菌药物选择适宜，疗效良好。,TNF-a,TNF-a：主要由单核/巨噬细胞释放，可刺激多形核白细胞、巨噬细胞和内皮细胞释放一系列下游次级炎症介质脓毒症时血症TNF-a明显升高，严重脓毒症时可能出现下降趋势，是早期炎症反应介质，最早可于感染后2h出现升高。有早期诊断的价值。,IL-6,为炎症反应过程中重要的促炎因子，是早期炎性反应介质。在细菌感染入侵机体后几小时达高峰，普通感染时血清IL-6变化较小，脓毒症时明显升高，半衰期较PCT短，产生时间早于PCT。血清 IL-6 能反映脓毒症炎症程度，但与预后无显著关系，具有早期诊断价值。,巨噬细胞移动抑制因子（MIF）,MIF是集细胞因子、神经-内分泌激素和酶特性于一身的多效蛋白分子，可抑制巨噬细胞迁移。有研究示MIF在脓毒症48h后在血清、肺组织中表达明显增加。可作为脓毒症的晚期生物标记物，观察临床疗效。,血浆内皮素-1（ET-1）,血管内皮细胞合成分泌（肺、心、肝、肾等组织）脓毒症时ET-1明显升高导致血管持久收缩，导致组织灌注不足，最终导致MODS过高血浆ET-1提示MODS并预示脓毒症预后不良,血管性血友病因子（vWF）,内皮细胞产生PLT聚集过程起重要作用内皮细胞损伤标志,内皮细胞特异性因子-1（ESM-1）,肺和肾的血管内皮细胞表达脓毒症发生数小时后血中可检测到对于预测脓毒症患者发生感染性休克和死亡的价值高于vWF。可能成为评估脓毒症严重程度和预后的一项新的标记物。,D-二聚体（DD）,半衰期8h，正常人血浆检测不到是纤维蛋白降解产物中分子量最小片段，是交联纤维蛋白的特征性降解产物，直接反映凝血酶、纤溶酶生成的理想指标。脓毒症患者DD明显增高，严重脓毒症、MODS、死亡患者呈递增性上升。血浆DD水平与生理性危重症评分及预后密切相关。在凝血异常中的早期诊断价值明显，可减少MODS发生。,蛋白C（PC）,PC是维生素K依赖糖蛋白，肝脏分泌以酶原形式存在，在凝血酶-TM复合体作用下，转化成活化蛋白C（APC）APC有抗凝、促进纤溶、抗炎、细胞保护和抗凋亡作用大多数脓毒症患者在临床症状出现前PC水平已经下降并持续存在，死亡者尤为明显,恢复期PC逐渐升高至正常。研究表明PC水平下降诊断脓毒症和感染性休克早于临床诊断12-16h脓毒症PC水平下降与预后不良相关脓毒症诊断24h内，PC水平变化与预后高度相关与常规凝血指标相比，可能为一种更早期、更敏感、更准确判断脓毒症及其程度和预后的标志物,组织因子（TF）,TF（凝血酶）是炎症引发凝血活化的启动因子。脓毒症时，促炎细胞因子刺激单核细胞等表达TF，一旦血管内皮屏障破坏，TF进入血液循环，启动凝血，导致全身凝血活化。TF在细胞因子刺激下由内皮细胞释放，可能会作为炎症导致凝血活化的临床标记物。,在脓毒症诊断、病情评估、预后判断等环节，临床实际应用较成熟的当属PCT。脓毒症病理生理过程复杂，涉及感染、炎症、免疫、凝血及组织损伤等环节，单一生物标记物临床应用价值有限。组合不同生物标记物可能更有助于脓毒症的诊断及预后评估。采取连续、动态和组合生物标记物的检测方法并结合临床特点，可能更有助于临床对脓毒症的诊断、病情评估和预后的判断。,连续血液净化治理儿科脓毒症,连续血液净化技术（CBP）在儿科领域开展较晚，缺少多中心研究，对其治疗有效性和安全性的评价尚较少。干预机制： 清除炎症介质：降低炎症反应强度 调节免疫紊乱：改善免疫调节功能紊乱，重建机体免疫内稳态 改善内皮细胞功能 其他：改善内环境、凝血机制、改善供氧、退热等方面有重要作用。,CBP治疗脓毒症的有效性,Goldstein等多中心研究，MODF合并脓毒症，采用CBP治疗的存活率60%。国内陆国平等报告严重脓毒症病死率22.8%。脓毒症合并急性肾衰竭（ARF）病死率74.5%，采用CBP后病死率51.9%。CBP更适合于严重脓毒症。建议选择时机上尽可能早,不同模式的治疗有效性,连续血液滤过（CVVHF）血液透析滤过（CVVHDF）持续高通量血液透析（CHFD）高容量血液滤过（HVHF）连续血液吸附（CPFA）血浆置换血液灌流、双重血浆滤过分子吸附再循环系统（MARS）等,连续血浆滤过吸附（CPFA）结合血液滤过和血浆吸附（树脂）功能，可同时清除中、大分子炎症介质，尤其是LPS和TNF-a清除率高。 不需要输入外源性血浆或白蛋白，避免输血不良反应。 随着树脂材料的不断开发，CPFA是CBP的发展趋势。,CBP安全性,血管通路相关并发症：堵塞、感染、脱管、血肿等低血压：婴幼儿和血流动力学不稳定者也可安全进行。即刻扩容，5-10min可恢复转流前水平。凝血功能：可发生激活全血凝血时间（ACT）明显缩短而滤器凝血，也可发生ACT延长而出血不止应对措施。,生物相容性：泛指血液与生物膜接触后发生的一切不良反应，也包括对PLT和内皮细胞的影响。 生物相容性越好，对PLT活化度、炎症反应、出凝血并发症等影响越小。 合成膜（聚丙烯晴膜等）生物相容性相对高，目前临床用于CBP的滤器均采用合成膜。,其他,丢失综合征血糖改变等密切监测血清电解质、血糖及酸碱平衡等情况。,脓毒症与肠道细菌/内毒素移位,多种促炎因子,炎症反应,损害胃肠粘膜屏障功能,胃肠动力减弱,细菌过度繁殖,细菌/内毒素移位,是脓毒症患者发生迟发型败血症和多脏器功能不全综合征（MODS）的关键因素。,细菌移位：是指细菌及其产物如内毒素等通过胃肠粘膜屏障进入血液循环，是MODS发生、发展和继发感染中的重要环节。麻痹性肠梗阻是MODS始动因素。,具体表现,休克及其导致的胃肠道低灌注是重要的激发因素。胃肠道再灌注后促炎症因子大量释放，加重了早期SIRS，是早期MODS的重要因素。早期的低灌注引起胃和小肠动力减低，导致胃肠功能紊乱甚至肠梗阻，使近端小肠的细菌过度繁殖，毒素吸收增加，是晚期脓毒症相关性MODS的重要因素。后期感染导致胃肠功能进一步恶化。,胃肠道低灌注/再灌注激发了应激敏感性蛋白激酶的瀑布式反应，导致促炎因子基因的过度表达，促炎性细胞因子大量释放，引起胃肠功能紊乱，肠粘膜通透性增强，细菌移位和麻痹性肠梗阻。,细菌/内毒素移位的预防,尽早开始营养支持：特别是肠内营养，是最经济、有效的方法之一。加谷氨酰胺。选择性肠道清洁治疗益生菌治疗其他方法：改善胃肠动力、抗炎性治疗、特异性细胞因子治疗等。,严重脓毒症与机械通气,严重脓毒症 脓毒症+ARDS 脓毒症+感染性休克 脓毒症+2个脏器功能障碍（除ARDS和感染性休克）,严重脓毒症的初期救治中，机械通气不是最主要手段。初期顺利，绝大多数不需要机械通气。当初期救治不顺利，或病情出现恶化倾向，及早进行气道保护及机械通气支持是非常重要的救治措施。,严重脓毒症机械通气使应证,严重脓毒症合并氧合障碍经典定义：PaO2低于50mmHg PaCO2高于60mmHg 目前国际上认为临界呼吸衰竭（IRF）亦是机械通气的指征。,临界呼吸衰竭（IRF）,即当患儿出现氧合进行性下降、伴或不伴呼吸窘迫、三凹征、呻吟、鼻翼煽动，尽管血气未达到上述范围，亦可进行机械通气。对严重脓毒症者要在此基础上从宽。严重脓毒症+氧合障碍时，只要达到或接近临界呼吸衰竭或呼吸衰竭的标准，即可给予机械通气，并不一定强求血气结果是否符合。,无法查血气时（时间紧、抽血不方便） SaO2持续低于85%且有下降趋势，排除手足湿冷、测定部位水肿、小儿躁动哭闹等影响脉氧饱和度测定准确性的原因、用一般吸氧方法不能缓解时，需及时机械通气。,脓毒症+感染性休克 通气指征,2009年小儿感染性休克国际指南及2008年拯救脓毒血症指南1、感染性休克合并凝血功能障碍患儿存在烦躁，需要镇静制动下行有创血流动力学检测，应首先给予插管机械通气，以确保安全。2、感染性休克患儿给予60ml/kg液体复苏及血管活性药物后仍不稳定、或需再进一步给予液体复苏时，应给予气管插管机械通气。,3、感染性休克合并呼吸衰竭时。4、感染性休克合并昏迷时。5、感染性休克濒死状态时。在感染性休克选择气管插管时，大多不作血气要求，其主要目的在于保护气道、保障安全。,机械通气原因,机械通气有重要的心血管支持作用 休克 心输出量 脏器灌注减少（40%呼吸作功） 机械通气降低呼吸作功 休克 外周阻力增高 左心后负荷增高 机械通气 降低左心后负荷,机械通气有助于保障医疗安全，防止并发症。 复苏60ml/kg+多巴胺10ug/kg min，如患儿状态仍不稳定，可能需要新一轮液体复苏，此时复苏最大危险就是肺水肿。 机械正压通气可有效防止并治疗肺水肿。 镇静可带来呼吸抑制的危险。有创操作可出现并发症。 机械通气可起到气道保护，便于病情变化时实施及时有效抢救。,休克 心输出量不足 大脑供血不足 脑水肿 神志障碍（昏迷）机械通气：1、昏迷多存在舌后坠，气道阻塞；2、可控制PaCO2高低，适当过度通气可降低颅内压；3、昏迷患儿多为感染性休克持续时间较长程度严重，一旦稍有恶化即威胁生命，随时出现心跳呼吸骤停。国内尚未达成普遍共识,插管时药物应用,心肌受抑诱导药物的血管扩张效应 加重可能存在的低血压内源性儿茶酚胺释放钝化,异丙酚、硫喷妥钠、安定和吸入性药物,建议：氯胺酮+阿托品,氯胺酮：中枢NMDA受体阻滞剂，可阻断NF- kappa B转录和减少全身IL-6分泌，同时维持肾上腺轴完整，保证心血管稳定。阿托品：有效避免插管所致心率下降，尤其小婴儿应作为操作常规。,参数设置与调节,坚持以最低氧浓度、最低压力、最小潮气量，达到和维持正常血气水平。无特殊要求。,平台压：本质上是肺泡内压。对肺可能造成呼吸机相关性肺损伤的也是平台压。,气道峰压：因其包含克服气道阻力所消耗的压力，故不能准确反映肺泡内压力情况。,脓毒症所致ALI/ARDS机械通气,成人机械通气指南，同样适用于小儿 1、主要参数设置：Vt：6ml/kg（目标），测平台压30cmH2O. 2、建议允许性高碳酸血症； 3、足够PEEP（避免肺萎陷）； 4、可试行俯卧位通气； 5、若无禁忌证，可予半卧位30-45,压力控制通气时压力时间曲线的压力平台最末端接近平台压，但仍稍高于平台压。当患儿胸壁特别僵硬时，不能拘泥于此值，保证分钟通气量。在治疗ALI/ARDS时尽量避免潮气量过高及平台压过高。,注意事项：,维持足够容量负荷：通气时胸腔正压，回心血量可能减少，尤其血容量不足情况下。维持镇静：可降低氧耗、减少呼吸功，降低机体对心输出量的要求。,抗感染治疗,严重脓毒症和脓毒性休克时，采用降阶梯治疗。 经验性广谱抗生素 后续靶向性治疗,正确的抗微生物治疗、有效的清创引流是根本性病因治疗措施。,一旦诊断，应在1h内经静脉输入抗生素。首选能快速输入的（美洛培南、头孢类）。避免近期使用过的同类抗生素。,目标性抗生素治疗,在可靠的病原学培养及药敏试验结果明确后（一般24-72h）应转化为目标性治疗。减少耐药菌发生，防止二重感染 如：肺炎链球菌大剂量阿莫西林、头孢曲松、头孢噻肟或万古霉素 克雷伯菌属/大肠埃希菌等产ESBLs菌株感染碳青霉烯类或内酰胺酶抑制剂的复合制剂（头孢哌酮/舒巴坦） 鲍曼不动杆菌头孢哌酮/舒巴坦等,抗生素联合应用,总体来说联合用药相比单药并无特别优势；在一些情况下，如泛耐药菌感染、多重耐药的铜绿假单胞菌、不动杆菌等感染、致死性感染等重症感染，可降低病死率；,抗生素疗程,取决于病情严重程度、病原体、原有基础病和对治疗的反应；严重感染：至少7-10天铜绿假单胞菌、不动杆菌等非发酵G-杆菌、多重耐药致病菌引起的严重感染：14天或更长；对治疗反应慢、感染病灶无法通畅引流、免疫缺陷包括粒细胞缺乏的患者应适当延长疗程。,注意重要器官的影响,对有肝素功能异常者，选择药物时注意药物的不良反应，有条件可血药浓度监测。严重脓毒症/脓毒性休克患者由于大剂量液体复苏和体内液体的再分布，导致抗生素分别容积发生变化，抗生素应足量，甚至适当增大剂量。,控制感染源,去除或引流感染灶是控制感染的关键。初期复苏成功后，尽早采取控制感染源措施。脓胸、疖肿、脓肿或局部感染灶穿刺引流、坏死组织的清除等。,感染性休克合并ARDS,液体复苏,发热、多汗、呼吸增快、腹泻、呕吐以及毛细血管的渗漏，第三间隙液体（如外周性水肿、腹腔积液）小血管功能失调，血液分布异常，外周血池尤其容量血管扩张,容量相对不足,容量绝对不足,液体复苏,复苏目标,研究显示，在感染性休克早期治疗中，6h内实现血流动力学稳定和组织供氧代谢正常，病死率可明显下降。早期目标导向治疗监测指标：Lac、CVP、SBP、MAP、SaO2、SvO2、ScvO2、Hct和尿量。 SvO2：混合静脉血氧饱和度 ScvO2：中心静脉血氧饱和度,1h内（钻石分钟）实施3次或以上20ml/kg的液体扩容。对无反应或Lac4mmol/L的，在保障供氧和良好通气后马上进行综合干预，使其在6h内最低达到下列临床EGDT目标： 1、符合年龄组的正常MAP； 2、符合年龄组和病理生理状态下CVP（8-12mmHg，机械通气者12-15mmHg，）；3、SvO20.7； 4、Lac恢复正常。,在此基础上，若CVP下降，即急需扩容SvO2低于0.7，Hct低于30%，纠正贫血若纠正贫血后，SvO2仍低于0.7，即需在保障供氧和容量前提下，加用多巴酚丁胺进行强心。,1h内完成的好，后续6h即作为观察期。第1h完成不理想，后续6h（黄金数小时）还可作为巩固治疗期去争取。前6h完成的好，后续24-72h（银色数天）即作为巩固期或观察期。前6h完成不好，失去保护而损伤的器官在后续24-72h即进入艰难的MODS器官支持期，或者需要更长的时间和更大的努力去争取、或者预后不良。,捆绑式及时终止脓毒血症进展策略（STOP）,指在同一时间内对脓毒血症和休克救治对象实施一整套综合治疗比执行单一或部分治疗效果更佳（因时），并主张在急诊科或者接诊患者时就开始落实（因地）。1h内实现取得必要的实验室检查结果2h内实施有条件的相关监测4h内实施必须的抗菌治疗使得6h内（Golden hours）实现休克的EGDT，同时考虑血糖的合理控制，最终使得EGDT得以安全有效地实现。,液体成份,晶体液：美国心脏协会2010版儿科高级生命支持指南中提倡：液体复苏首选等渗晶体液（生理盐水或乳酸林格氏液）进行扩容，在液体复苏早期不主张用胶体液。碱性液：保证通气前提下，可根据血气结果给予碳酸氢钠，使pH达7.25即可。,全血或血浆：一般情况下，不主张输血。 Hb100g/L，为保持较高Hb浓度，以增加氧的运输，需要输血或浓缩红细胞。,输入方法,快速扩容：1h内生理盐水或胶体液60ml/kg 0.9%NS首剂20ml/kg 10-20min 推注 若循环无改善，可再给2、3剂 10-20ml/kg总量最多可达40-60ml/kg 第1h输液既要重视液量不足，又要注意心肺功能，尤其第3剂时，注意肺水肿的情况。第1h一般不用含糖液，若低血糖可葡萄糖0.5-1.0g/kg（10%GS 5-10ml/kg）补充血糖11.1mmol/L，采用胰岛素0.05U/kg h纠正。,继续输液：快速扩容后6-8h 1/2-2/3张含钠液体5-10