全新理念

1,尼可地尔-喜格迈心绞痛治疗的全新选择,南方医科大学南方医院吴平生,冠状动脉粥样硬化性疾病（CAD）与缺血性心脏病(IHD):两者的关联密切吗?,应用传统的年龄、性别以及基于心绞痛典型表现的方法对将行冠脉CT血管造影的患者预估冠状动脉疾病的可能性CONFIRM（多国冠脉CT血管造影评估临床预后：一项国际多中心注册研究）研究结果,1.心绞痛患者均有冠脉粥样硬化性阻塞吗?,2.冠脉狭窄对心肌灌注有可预测的影响吗?狭窄程度并不能预测冠脉血流,Park SJ, et al. Circulation. 2011;124:951-957.,FFR:血流储备分数MLA:minimal lumen area,最小管腔面积,COURAGE研究随访期心绞痛情况,3.对心绞痛治疗，解除狭窄能持续控制症状吗?,经皮冠脉介入与优化药物治疗稳定性冠状动脉疾病的疗效比较一项临床随机对照研究系统回顾和荟萃分析,4. 解除狭窄对预后有影响吗?,结论此项甚为缜密的综合分析表明，对稳定性冠状动脉疾病患者，经皮冠脉介入(PCI)与优化药物治疗(OMT)相比并未进一步降低死亡风险、心血管死亡、非致死性心肌梗死及血运重建风险。PCI对心绞痛症状的缓解作用优于OMT，但仍需更大规模、更高统计效能的的研究证实. (Circ Cardiovasc Interv. 2012;5:1-15.),4. 解除狭窄对预后有影响吗? No,5.预后由哪项因素决定：冠脉粥样硬化还是心肌缺血?,稳定性心绞痛合并非阻塞性冠状动脉疾病增加主要不良心血管事件风险,缺血性心脏病致死性病例中，尸检结果严重和广泛冠脉粥样硬化病变发生率相对低,缺血性心脏病致死病例中冠脉粥样硬化表现：一项尸检研究,大多数典型心绞痛患者并未有冠脉粥样硬化性阻塞大多数冠脉狭窄患者没有心绞痛表现目前“以斑块为中心”的认知，对IHD诊断具有误导性，针对IHD斑块的治疗结果也不尽如人意,Marzilli et al, J Am Coll Cardiol, 2012,IHD与CAD:模棱两可的关系！,“经典”认知理论：聚焦动脉硬化性斑块,斑块,冠脉多普勒血流显像（Flow-wire）,CT血管造影,血管腔内超声,血流储备分数,光学相干断层成像,血管造影,反思稳定性缺血性心脏病新时代来临了吗？,哥白尼式革新:聚焦心肌缺血,“日心说”或“以缺血为中心”假说,缺血性心脏病是一种多因素共同作用的综合征,IHD是多种血管和/或非血管性机制共同参与的结果.理想的治疗应建立在识别每例患者心肌缺血形成机制的基础之上更为实际的做法是，无论导致缺血的机制为何，应注重缺血心肌细胞的保护,Marzilli et al., JACC 2012,心血管病学的哥白尼式革新！,22,全新的心绞痛治疗药物 -喜格迈 (尼可地尔片),首个上市的KATP通道开放剂，作用机制独特抗缺血，缺血心肌细胞的保护既能有效控制心绞痛症状，又能改善长期预后,23,作用机制临床疗效（症状控制和心脏保护）指南推荐安全性,2017/12/17,24,作用机制,25,25,Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24,喜格迈具有独特双重作用机制,血管扩张作用和心脏保护作用,血管平滑肌,尼可地尔,尼可地尔扩张血管的作用机制,26,激活Ca2+泵，钙离子外流 降低收缩蛋白对Ca2+的敏感性,Ca2+通道关闭，Ca2+内流,27,尼可地尔有效扩张不同直径的冠状动脉,Journal of Cardiovascular Pharmacology, 1995;26:541-547,ID200 (m),N=9,N=9,N=9,尼可地尔显著扩张微小冠脉,从27名CABG手术患者分离的微小冠脉（70-99um）,相当于硝普钠最大扩张的比例（%）,硝酸甘油/尼可地尔摩尔浓度的负对数,Journal of Cardiovascular Pharmacology, 2000;36:417-422,29,尼可地尔对冠脉直径和血流的作用,Nakae I et al Cardiovasc Drugs Ther, 1994; 8: 137,29,30,扩张大中冠脉（类硝酸酯作用）,扩张微小冠脉（K ATP通道作用）,尼可地尔对冠脉的作用,32,尼可地尔增加冠脉血流, 但不会造成窃血,正常冠脉组,冠脉狭窄组,-20,-40,0,20,40,60,80,100,尼可地尔 54.6%,硝酸甘油19.7%,% CBF变化,% CBF变化,尼可地尔 89.6%,硝酸甘油 21.2%,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*P0.01 vs 硝酸甘油,Okamura A et al. J. Am. Coll. Cardiol., 2001; 37: 719.,尼可地尔既可扩张正常冠脉，也可扩张狭窄冠脉，增加冠脉血流,对冠脉血流的影响,对冠脉血流的影响,冠脉流速=0.5冠脉截面积X平均峰流速,33,对照组 (n=5),-40,0,40 min,4 days,闭塞,再灌注,Murry CE. Circulation, 1986; 74: 1124-1136,缺血预适应减少缺血对心肌的损伤,34,缺血预适应通路：线粒体KATP开放起关键作用,PLC / PLD,AMP,ADP,ATP,cytosolic5-NT,腺 苷,腺 苷,G 蛋白,DAG,线粒体KATP 通道开放,细胞膜KATP 通道,钙离子通道,G 蛋白,K+,K+,K+,K+,K+,K+,K+,ecto5-NT,AMP,PKC,K+,线粒体KATP 通道开放,线粒体KATP 通道开放,K+,35,35,Am J Cardiol.1989; 63 : 18-24,喜格迈模拟缺血预适应，保护心肌,36,36,试验方法使用家兔分离心肌细胞，在缺血的细胞颗粒模型中，观察长时间缺血所诱导心肌细胞凋亡情况对照组：直接60分钟和120分钟的缺血处理尼可地尔组：尼可地尔（100umol/L）预处理15分钟尼可地尔+5-HD：尼可地尔（100umol/L）+5-HD 预处理15分钟尼可地尔+HMR1098：尼可地尔（100umol/L）+HMR1098 预处理15分钟,Sato T et al. J Am Coll Cardiol, 2000; 35: 514,尼可地尔的心脏保护作用,5-HD: 5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂,尼可地尔显著减少缺血导致的心肌细胞死亡,5-HD: 5-羟葵酸盐，特异性线粒体敏感性钾通道阻断剂HMR1098：细胞膜ATP敏感钾通道阻滞剂,Sato T, et al. : J. Am. Coll. Cardiol., 2000; 35: 514-518,线粒体KATP通道开放对减少细胞死亡起关键作用,2017/12/17,38,临床疗效-缓解症状,39,39,喜格迈的有效性,适合各种类型心绞痛，总有效率达71.8% (n=8349),Pharma Medica 2003; Vol 21, 163-168,Mimura G et al. (1992)Doring G_a (1992)Doring G_b (1992)Udaykumar P et al. (2003)Zhu WL et al. (2007)TotalMurao S et al. (1982)Yamada K et al. (1982)Kurogane H et al. (1987)Nakamura Y et al. (1989)Sasaki J et al. (1992)Ulvenstam G et al. (1992)The SWAN (1999)Total,尼可地尔与现有抗心绞痛药物疗效比较,355227205218627471617202756183,255429205418232511617152362184,0.10.62.43.53.43.57.12.11.93.83.25.74.76.92.86.14.03.70.00.02.12.12.13.0,1.34.53.43.72.43.24.42.92.33.64.74.15.36.46.86.44.65.80.20.47.415.00.91.6,-1.20 -2.97, 0.57-0.99 -2.37, 0.390.99 -0.75, 2.742.74 1.18,4.30-0.40 -1.81, 1.010.22 -1.22, 1.65-1.50 -4.09, 1.09-0.60 -3.25, 2.05-4.06 -8.38, 0.26-0.60 -3.87, 2.67-0.20 -0.39, 0.00-5.30 -11.48, 0.881.20 0.32, 2.08-0.23 -1.37, 0.90,Vs.受体阻滞剂,vs. 硝酸酯,vs.Ca拮抗剂,心绞痛发作次数(/周),-4,-2,4,2,0,支持 Nicorandil,Hanai Y et al. YAKUGAKU ZASSHI 2010;130:1549-1563,No. No. Forest Plot WMD 95%CI,Lai C et al. (1991)Doring G_a (1992)Doring G_b (1992)Udaykumar P et al. (2003)Zhu WL et al. (2007)TotalHughes LO et al. (1990)Meeter K et al. (1992)Di Somma S et al. (1993)TotalNakamura Y et al. (1989)Ulvenstam G et al. (1992)Guermonprez JL et al. (1993)The SWAN (1999)Total,18633220114247193285917235056146,18633420116251183786317205662155,1.51.51.64.21.71.01.02.41.02.11.82.70.90.31.81.91.82.22.02.41.517.30.41.9,1.71.71.65.21.81.10.12.31.12.02.51.10.90.32.02.21.22.40.52.22.015.80.62.0,-0.12 -0.78, 0.53 0.01 -0.34, 0.36-0.12 -0.60, 0.36 0.37 -0.25,1.00-0.06 -0.32, 0.20-0.02 -0.19, 0.16-0.30 -0.95, 0.350.00 -0.47, 0.47-0.09 -1.07, 0.89-0.10 -0.46, 0.250.27 -0.41, 0.940.63 0.01, 1.25-0.03 -0.41, 0.35-0.10 -0.46, 0.260.06 -0.16, 0.29,vs.受体阻滞剂,vs. 硝酸酯,Vs.Ca拮抗剂,ST段开始压低时间(分钟),-1,-0.5,1,0.5,0,支持 Nicorandil,Hanai Y et al. YAKUGAKU ZASSHI 2010;130:1549-1563,No. No. Forest Plot WMD 95%CI,尼可地尔与现有抗心绞痛药物疗效比较,42,42,研究对象:中国临床试验232 例稳定性心绞痛患者研究设计：随机，双盲，多中心，阳性对照洗脱2周，药物治疗2周方法:尼可地尔 5mg, tid单硝酸异山梨醇酯(ISMN) 20mg, bid,中国临床研究与硝酸酯相比，尼可地尔显著减低每周心绞痛发作次数,Circ J 2007; 71: 826-833,尼可地尔与长效硝酸酯疗效比较,43,43,对微血管性心绞痛的临床疗效,研究对象:13 例微血管性心绞痛患者研究设计：随机双盲、安慰剂对照交叉试验安慰剂2周然后随机分组，分别口服尼可地尔（5mg, tid）或安慰剂2周用安慰剂洗脱2周，交叉用药2周研究方法:每个阶段结束时均进行平板运动试验和24小时心电图,The American Journal of Cardiology, 1997; 80:32-38,Chen JW.The American Journal of Cardiology, 1997; 80:32-38,尼可地尔有效缓解微血管性心绞痛的发作,45,尼可地尔在不稳定性心绞痛患者中的疗效,45,Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51,46,尼可地尔有效减少短暂性心肌缺血发作,Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51,47,尼可地尔有效减少室性和室上性心动过速,Patel DJ et al. Eur Heart J, 1999; 20: 51,2017/12/17,48,临床疗效-心脏保护,49,49,研究目的：研究尼可地尔与现有治疗合用对劳力型心绞痛患者 长期预后的影响试验设计：双盲、随机、尼可地尔与安慰剂对照研究对象：高危稳定性劳力型心绞痛患者 5,126例研究方法：尼可地尔( 20-40mg/d)或安慰剂，所有患者均接受 标准抗心绞痛治疗，治疗1-3年（平均随访1.6年） 研究终点：冠心病死亡、非致死性心肌梗死、由于心源性胸痛 导致的意外住院,尼可地尔对心血管事件的影响 (IONA),Lancet 2002;359:1269-75,50,50,年,主要终点事件-无事件患者的比例,标准治疗+尼可地尔,标准治疗+安慰剂,IONA 研究组. Lancet 2002; 359: 1269,主要终点：CHD死亡、非致死性MI、 或因心源性胸痛的非计划入院,尼可地尔有效减少心血管事件，改善预后,风险下降17%，P=0.014,51,主要终点包括：冠心病死亡, 非致死性心梗, 不稳定性心绞痛,尼可地尔显著减少ACS发生风险,随访时间（年）,100%,90 %,80 %,70 %,风险下降21%，P=0.028,无事件比例,0.5,1.0,1.5,2.0,2.5,3.0,急性冠脉综合征无事件比例,IONA 研究组. Lancet 2002; 359: 1269,52,日本冠心病 (JCAD)研究,研究目的. JCAD研究是一项多中心 (217中心), 协作性，前瞻性，观察性，在大样本量冠心病患者中进行的临床试验。调查日本的冠心病危险因素，药物治疗现状以及治疗结果的比较研究对象和方法 JCAD研究连续入组缺血性心脏病病人，要求冠脉造影检查时至少一支主冠脉75%以上狭窄。喜格迈组2,558名，对照组2,558名研究剂量: 喜格迈5mg tid随访时间：平均随访时间为2.7年,JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509,53,疾病类型及比例,JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509,54,喜格迈显著减少全因死亡,10,7.5,患者百分比 （%）,0,0.5,1.5,2,2.5,3,随访年数,0,1,5,2.5,35%,全因死亡-累积发生率,p=0.0007,JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509,主要终点,55,喜格迈显著减少急性致死性心肌梗死的发生,JCAD-Nicorandil study，Circulation J. 2010;74:503-509,发生急性致死性心肌梗塞的例数,对照组,喜格迈,P10,000 AMI 患者 (1998- ) ，进行基线匹配,AMI发作后24h内入院，入院接受急诊PCI治疗，存活出院尼可地尔组：535名患者出院时接受口服尼可地尔治疗对照组：1311名患者出院时未接受尼可地尔治疗2005年1月到2009年3月,Sakata Y et al. J Cardiol 2012;59:14-21,年龄 (yrs)男性出现症状至入院时间(h)STEMICK 峰值(U/L)糖尿病高血压血脂异常多支病变梗塞相关血管: LAD抗血小板治疗ACE-I/ARBBeta受体阻滞剂他汀Ca通道阻滞剂,65.712.1990 (75.5%)5.25.51129 (86.8%)29712645416 (31.7%)838 (65.5%)557 (43.3%)534 (41.0%)552 (41.8%)1289 (98.3%)1038 (79.2%)813 (62.0%)689 (62.0%)205 (15.6%),66.211.8411 (76.8%)4.95.5467 (87.5%)31442634192 (35.9%)342 (65.9%)250 (48.3%)269 (50.5%)242 (46.0%)529 (98.9%)435 (81.3%)303 (56.6%)298 (55.7%) 70 (13.1%),0.3880.5890.2550.7600.2230.0910.9130.1420.0010.2180.5290.0380.0360.2370.171,对照组(n=1311),尼可地尔组(n=535),变量,P value,基线特征,Sakata Y et al. J Cardiol 2012;59:14-21,HR 0.50(0.25-0.97)P=0.0358,Sakata Y et al. J Cardiol 2012;59:14-21,出院时使用尼可地尔N=535,出院时未使用尼可地尔N=1,311,死亡生存率,尼可地尔显著增加PCI术后患者生存率,2017/12/17,60,指南对尼可地尔的推荐,61,减轻症状、改善缺血的药物使用短效硝酸甘油缓解和预防心绞痛急性发作(IB)。受体阻滞剂 (IA)钙拮抗剂 (IA)长效硝酸酯类 (IC) 使用硝酸酯类应注意避免耐药性产生(II C)尼可地尔 (IC),指南对尼可地尔缓解症状的推荐,2006年ESC / 2007年中国稳定性心绞痛诊疗指南,European Heart Journal (2006) 27, 13411381中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206,62,指南尼可地尔缓解症状的推荐,2006年ESC/2007年中国稳定性心绞痛诊疗指南X综合征药物治疗：改善症状药物推荐可应用其它抗心绞痛药物包括尼可地尔冠脉痉挛某些难治性冠脉痉挛导致的心绞痛患者，尼可地尔有效,European Heart Journal (2006) 27, 13411381中华心血管病杂志 2007,35(3):193-206,63,对尼可地尔心脏保护作用推荐,2006年ESC稳定性心绞痛防治 指南除了抗心绞痛作用，尼可地尔被认为有心脏保护作用IONA研究显示：在传统治疗基础上，与安慰剂比较，尼可地尔显著降低稳定性心绞痛患者主要冠脉事件发生率,European Heart Journal (2006) 27, 13411381,64,2011年心肌梗死二级预防指南 I类推荐长期尼可地尔治疗可以改善稳定性心绞痛患者的预后应用尼可地尔可以改善心绞痛症状，缓解心肌缺血,对尼可地尔心脏保护作用推荐,2012 ACCF/AHA/ACP Guideline for the Diagnosis and Management of patients with stable ishemic heart disease,66,Nicorandil reduces preload and afterload and results in an increase in coronary blood fow. In addition to these efects, nicorandil may have cardioprotective actions mediated through the activation of potassium channels. Nicorandil has antianginal eficacy similar to those of beta blockers, nitrates, and calcium channel blockers. In a recent randomized clinical trial (N = 5126), nicorandil reduced the risk of cardiac death, MI, or hospital admission for angina (hazard ratio, 0.83; P = 0.014) compared with placebo when added to standard antianginal therapy.,The ninth edition of Braunwalds Heart Disease, 2012,