脑血管病治疗进展

急性缺血性脑卒中研究进展,概 述,急性缺血性脑卒中（脑梗死）是常见的脑卒中类型，占全部脑卒中60%-80%。急性期的时间划分尚不统一，一般指发病后2周内。急性缺血性脑卒中的处理应强调早期诊断、早期治疗、早期康复和早期预防再发。,诊 断,急性缺血性脑卒中的诊断标准：,缺血性卒中病因分型,当前国际广泛使用TOAST分型,诊断流程,急性缺血性脑卒中诊断流程应包括如下5个步骤：,对所有疑似脑卒中患者应进行头颅平扫CT或MRI检查在溶栓等治疗前，应进行头颅平扫CT检查，应进行上述血液学、凝血功能和生化检查所有脑卒中患者应进行心电图检查用神经功能缺损量表评估病情程度应进行血管病变检查，但在症状出现6h内不过分强调此类检查根据上述规范的诊断流程进行诊断,治疗研究新进展,尿酸治疗,一、降压治疗,1.CATIS随机试验：立即降压对急性缺血性卒中患者死亡和严重致残的影响CATIS研究是在我国进行的一项多中心随机临床试验，旨在探索急性缺血性卒中患者早期降压治疗能否减少死亡和致残。该研究共纳入4071例发病48小时内的急性缺血性卒中患者，随机分为早期降压治疗组和常规降压治疗组。结果显示，早期降压治疗组患者的收缩压和舒张压水平显著低于对照组，但两组终点事件发生无显著差异。该研究结果提示，对于急性缺血性卒中患者，早期积极地降低血压，并不能改善患者的预后，包括14天和出院时死亡和严重致残。该研究给临床医生带来重要启示，其结果告诉我们，早期降压尽管安全，但可能并不能改善患者预后。,一、降压治疗,2.INTERACT 2随机对照试验血压变异性亚组分析：血压变异型和急性脑出血的预后INTERACT 2随机对照试验血压变异性亚组分析也是值得关注的研究之一，该研究采用了两组数据代表血压的变异型，包括第1天5次血压测量均值的标准差（SD）和第2-7天12次血压测量均值的标准差。数据表明，收缩压变异性越大的患者90天死亡和严重致残率越高。提示，收缩压变异性可以预测急性脑出血不良预后；平稳降压，尤其是避免收缩压的峰值，可以强化早期降低收缩压到140 mmHg的益处。 血压变异性：影响颅内出血预后的重要因素,二、抗栓治疗,1、对于卒中伴主动脉弓斑块是抗血小板还是抗凝（氯吡格雷+阿司匹林vs华法林）？这是一项来自法国的研究，共纳入349例卒中伴主动脉弓存在易损斑块的患者，其中172例接受抗血小板治疗（氯吡格雷+阿司匹林），177例接受抗凝治疗（华法林）。结果显示两组间血压和血脂无显著差异，提示结果与血压和血脂无关；研究主要终点（缺血性卒中、出血性卒中、周围栓塞、心肌梗死、血管性死亡和颅内出血的联合终点）方面，抗血小板治疗组有降低的趋势但无统计学差异。该研究非常遗憾，因缺乏效力不能得出结论，应视为假说。同时也期待更大规模研究能进一步探索。,二、抗栓治疗,2、随机对照试验的荟萃分析：房颤患者新型口服抗凝药和华法林的疗效和安全性比较这项荟萃分析是第一次将四种新型口服抗凝药（达比加群、利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班）放到一起进行了评价和分析。共纳入4项关于房颤患者卒中和全身性栓塞预防的3期临床试验。共纳入42411例服用新型抗凝药的患者和29272例服用华法林的患者，所有的结果都具有统计学意义。与华法林相比，服用新型抗凝药的患者卒中和系统性栓塞发生率减少了19%，死亡率减少了10%；出血性卒中降低了51%，但胃肠道出血增加了25%。研究结论：发现新型口服抗凝药有利的风险效益比，可以显著降低卒中、颅内出血、死亡，大出血风险与华法林相当，但是胃肠出血增加；新型口服抗凝药的相对功效和安全性存在于广泛的患者群。这一发现在降低该组人群卒中风险方面，给临床医生提供了新型口服抗凝药更为全面的“画面”。,三、再灌注治疗,1、临床实践中rtPA治疗时间和卒中预后：医院质量改进数据的回顾性分析这是一项来自英国的大规模真实世界的回顾性研究，分析了在NHS（英国国家医疗服务体系）系统中常规使用重组组织型纤溶酶原激活剂（rtPA）治疗时间和卒中预后的关系，以及是否与临床试验的结果一致。共纳入10263例接受溶栓治疗的急性缺血性卒中患者。数据显示，在270分钟之内溶栓治疗都是有效的，真实世界研究与临床研究结果一致。提示，在真实世界和理想世界中，早期治疗预后良好。此外，该研究显示，不管是真实世界还是理想世界，在90分钟内溶栓的疗效是最好的；超过270分钟，获益将被不良反应抵消，在真实世界4.5小时的界限依然是不能超越的。研究结论：在日常医疗实践中，溶栓治疗的疗效与随机对照试验及其汇总分析疗效相当；在日常医疗实践中，早期治疗伴有良好预后；再次强调了医院溶栓治疗时间的重要性，我们应该采取一切措施缩短患者从进入医院到静脉溶栓时间（DNT）和发病-治疗时间。,三、再灌注治疗,2、在质量改进项目前后急性缺血性卒中患者tPA治疗的DNT这是一项来自美国“GET WITH THE GUIDELINES”项目的研究TARGET研究，旨在探讨通过医疗量改进能否减少院内延误，减少急性缺血性卒中患者DNT。这也是一项大规模的研究，共有七万多人。研究结论，应用国家质量改进项目可以在全国范围改进急性缺血性卒中rt-PA治疗的时间线，这种改进带来更低的在院死亡和脑出血，同时提高了患者出院回家的比例，对改善美国的院内医疗延误具有重要的促进作用。,三、再灌注治疗,3、急性缺血性卒中救护车上实时溶栓的效果STEMO试验是德国的一项随机临床试验，是在柏林地区进行的，探索了中急性缺血性卒中救护车上实时溶栓治疗的效果。该研究结果提示，与常规治疗相比，救护车上溶栓治疗可以缩短治疗时间，减少院前延误，且不增加不良事件，院前神经保护真的有效吗？NEJM杂志发表了美国院前急救治疗的神经保护研究（FAST-MAG），FAST-MAG是现场给予卒中病人静脉溶栓，这个试验在今年发表之后非常可惜是个阴性试验。,四、尿酸治疗,URICO-ICTUS研究目的是探讨急性卒中患者溶栓的同时静脉滴注尿酸治疗的安全性和功效。尿酸是体内目前说不清楚的一个东西，之所以说不清楚是因为它有双重性，一种是促氧化，一种是抗氧化。尿酸增加的时候，大多会发生痛风，慢性尿酸增加不仅发生痛风，还发生动脉粥样硬化，对血管有损害，但是大量给予尿酸的话自由基产生会下降，会有抗氧化作用。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子，如活性氧自由基和活性氮自由基产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤。URICO-ICTUS研究纳入421例患者，其中215例接受尿酸治疗，206例接受安慰剂。数据显示，尿酸治疗组和安慰剂组良好预后的比例分别为39%和33%，虽有好的趋势但并未达到统计学意义（P=0.099）。此外，亚组分析显示，女性患者使用尿酸的效果更好，而男性患者使用尿酸治疗无益。研究结论：尿酸组的主要结局优于安慰剂组，但尚未达到统计学差异。对mRS进行转换分析时，结果显示尿酸组不良结局显著减少（P=0.045），这是个有效的趋势，但是不是增加样本量这个效果仍持续存在可能需要下一个试验去证实，所以尿酸也是神经保护里面现在说不清楚的一个谜团。,五、神经保护治疗,在急性治疗里面，神经保护是目前谈的很多但是用的不太多的一类治疗。神经保护主要的用途是抑制早期的缺血。1.他汀治疗：目前全球已经开发上市的神经保护有很多，神经保护生物开发的保护已经超过50种，已经做过的临床实验超过了112个，包括NMDA受体拮抗剂，AMPA受体拮抗剂，以及自由基清除剂，钙拮抗剂，还有一些GABA的拮抗剂，抗炎症的药还有其他的一些药物。这些药物在动物身上都是有效的，临床效果目前看来是有限的。因此基于这种现状，各国的指南都没有把神经保护做一些重要的推荐。美国AHA/ASA2013版指南中跨时代的推荐神经保护治疗，但它推荐的保护治疗不是我们常用的神经保护，而推荐的是他汀。指南推荐，如果病人在服用他汀的过程中发现脑血管病建议继续服用他汀，原因是他汀有神经保护作用、有抗炎作用。这个数据是来自于加州一个医疗保险公司的一个数据，发现早期使用他汀的人在三个月的残疾程度是降低的，所以他汀有治疗作用。,五、神经保护治疗,2.经颅激光治疗近红外激光治疗曾经被列为最近几年神经保护的一个非常有前途的治疗方法，采用808nm的波长，这个波长的激光可以经皮肤，骨骼，硬脑膜直达大脑皮层。这个波长可以被线粒体中的细胞色素C氧化酶吸收，产生光生物调节作用。2014年研究者对所有RCT做了荟萃分析，发现在荟萃分析之后，其疗效可以增加40%，但统计学没有意义，所以总的结局是无效的。所以这个公司现在已经放弃了研发，但不是全世界全都放弃了，实际上另外一个实验还在做，这个实验叫StELLAR（tPA+经颅低能量激光发射治疗急性卒中恢复期患者的安全性）。StELLAR试验是另外一家公司生产的近红外激光的治疗设备，这个治疗跟前一个不一样，前一个是不管病人用没有tPA都给打激光，这个设计者非常聪明，他对每个病人用完了溶栓之后再打，溶酸+激光治疗有可能会增加疗效。这个研究现在还在进行中，目前还没有更有效的数据，我们希望StELLAR试验是个阳性结果，如果是阳性结果的话，这个研究有可能在指南中会有些推荐，但不知道结果会是什么样。,五、神经保护治疗,3.在神经保护里面还有一个比较热门的话题是PSD-95抑制剂，PSD-95抑制剂是加拿大UBC大学发明的一类新的治疗方式，选择性抑制NMDA突出后密度蛋白95。这个药物现在正在做三期临床被称为NA-1，这是一个非常好的给药方式，既不是静脉又不是口服而是鼻黏膜给药，喷一次被吸收之后，可以直接起到神经保护作用。NA-1的前期试验是在猴身上做的，之后在全球启动了一个设计非常巧妙的一个试验，叫ENACT。在ENACT二期临床试验中，一半病人给予NA-1，一半病人不给，结局非常明显，给予NA-1之后，梗死大大收到抑制，梗死数量也大大减少，这个减少给予我们三期临床非常充分的信息。所以，这个公司之后启动了三期临床试验。在缺血性卒中损伤机制中免疫机制也是最近几年说的越来越多的，免疫机制产生之后，出现很多免疫抑制剂来治疗缺血卒中作为神经保护。,六、高压氧治疗,高压氧作为治疗脑血管疾病的有效措施之一，已经得到国内外医学界的公认，其在提高治愈率，降低和减轻并发症、后遗症的疗效，是单纯使用药物所无法达到的。目前治疗原理：1、提高氧分压、增加血氧、组织氧含量2.提高氧的弥散率和有效弥散距离3.使脑血管收缩、降低颅内压4.促进侧支循环建立及病变血管修复5.预防血栓形成、促进血栓吸收6.改善脑代谢、恢复脑功能7.促进神经活动功能8.提高机体整体防御功能,面临的问题及未来方向,一、卒中的危险因素为什么会引起脑血管病，现在科学上还解释不清楚。二、在发生缺血之后，那些组织为什么或如何死亡，实际上我做了那么多，还没有一个理论完全能够说的很清晰。三、这些反复缺血的病人为什么会发生痴呆。四、卒中之后脑组织如何自我修复。五、最后能不能用理论探索新的治疗手段，还在努力之中。,现在有希望的是四个，第一个是神经血管单元保护的理论，第二个是卒中的自我修复，未来也有可能是一个途径，第三个是低温治疗，还有一个神经修复的治疗，有可能对未来会带来一点希望。,未来方向,对于神经修复治疗，神经的自我恢复可能跟神经保护不一样，是通过一种促进神经生长的一类东西发挥作用，在动物身上神经修复治疗肯定是有效的。最近的基础研究里面比较多是神经刺激治疗，神经刺激治疗现在除了我们中国大夫最喜欢DBS之外，现在超声刺激、光的刺激、电的刺激也做过很多。今年中国国家基金资助了一个项目，做超声刺激，用聚焦的高频率超声做深层次刺激，来刺激这些增长，这个未来有可能也是我们促进神经恢复的一个方面。,未来方向,另外一个不能放弃的是