降糖药物系统概览

1,降糖药物系统概览,2,3,抗糖尿病药物分类,促胰岛素分泌剂 磺脲类药物:格列吡嗪等 非磺脲类药物: 瑞格列奈等双胍类药物: 二甲双呱胰岛素增敏剂: 罗格列酮糖苷酶抑制剂: 阿卡波糖胰岛素(Insulin)GLP-1类似物、DDP-4抑制剂、SGLT-2,4,各类口服抗糖药的作用部位,非磺脲类磺脲类,胰腺,胰岛素分泌受损,a糖苷酶抑制剂,肠道,高血糖,HGP,肝脏,葡萄糖摄取,肌肉脂肪,二甲双胍噻唑烷二酮类,二甲双胍噻唑烷二酮类,5,胰岛素促泌剂发展历程,第一代SU,第二代SU,第三代SU,20世纪50年代开始用于临床,20世纪60年代开始用于临床,20世纪90年代初期用于临床,20世纪90年代后期开始用于临床,非SU胰岛素促泌剂,6,磺脲类药物作用机制,刺激胰岛素释放，不刺激合成：使细胞内钙离子水平、cAMP水平及三磷酸肌醇水平升高。增强细胞对刺激物的敏感性。外周作用：增多靶细胞胰岛素受体，增强靶细胞对胰岛素的敏感性和对葡萄糖的摄取，降低血糖，减轻糖毒性。,7,磺脲药适用对象，副作用,适应2型糖尿病，有胰岛素分泌者。副作用： 低血糖症：最常见，也最危险。 体重增加：未及时调整饮食和运动者。 消化道反应：偶有，中毒性肝炎少见。 皮肤过敏反应：不常见，较轻。 血细胞减少：偶见。 神经系统反应：头晕、视力模糊、共济失 调等，也 不常见。,磺脲类药 名 mg/片 半衰期(h) 肾排率 低血糖 作用特点甲磺丁脲 500 3-8 100 作用平和 价格便宜格列齐特 40 、80 10-12 70 作用时间较长格列喹酮 30 13 5 作用平和 肾病可用格列吡嗪 5 24 90 作用较强 快速短效格列苯脲 2.5 1016 50 作用最强 价格便宜格列美脲 1 、2 34 60 作用快而强,9,非磺脲类胰岛素促泌剂:格列奈类,非磺脲类胰岛素刺激物，与磺脲药受体相同，但作用位点不同作用机制及副作用与磺脲药相似，作用较快，刺激胰岛素快速分泌相。如瑞格列奈（诺和龙)低血糖发生率较低8%从肾排泄，轻、中度的肾功能不全可使用,10,诺和龙一种新型的胰岛素分泌 模式调节剂,诺和龙,恢复胰岛素生理性一相分泌快速降低餐后血糖减轻细胞负荷,11,双胍类,R NH CNH NH CNH - NH2 R 如果是苯乙基，即为苯乙双胍 R 如果是二甲基，则为二甲双胍,药 名 商 品 名 mg/片 作用特点二甲双胍 美迪康、迪化糖锭 250 、 500 副作用小 格华止 苯乙双胍 降糖灵、DB1 25 副作用较大,降糖灵已陶汰,12,增加外周糖的利用,改善 细胞功能,Adiposetissue,Muscle,Liver,Pancreas,降低肝糖产生,减少游离脂肪酸，降低脂毒性,改善胰岛素抵抗,二甲双胍的降糖机制,双胍类：二甲双胍,优点减少肝脏葡萄糖产生罕见低血糖安全性高体重增加少对血脂有益减少大血管并发症(UKPDS),缺点乳酸酸中毒胃肠道反应达到50%不耐受达到4%禁忌症： 肾功能损害 心衰需要药物治疗 缺氧状态,适合对象：2型糖尿病，食欲较为旺盛者，体重较重者,14,肾功能不全,二甲双胍以原形由肾脏排泄,二甲双胍在体内聚集,乳酸性酸中毒,肾功能不全患者禁用二甲双胍,二甲双胍,15,延缓碳水化合物的吸收，降低餐后血糖,15,碳水化合物吸收,十二指肠,空肠,回肠,未服用阿卡波糖服用阿卡波糖,空肠,回肠,空肠,回肠,未服用阿卡波糖,服用阿卡波糖,碳水化合物吸收,碳水化合物,潘长玉等.Joslin糖尿病学.第14版.Hanefeld M, Schaper F. Expert Review of Cardiovascular Therapy. 2008;6(2):153-163.,-糖苷酶抑制剂的作用机制,在小肠绒毛上竞争性抑制葡萄糖淀粉酶、蔗糖酶和麦芽糖酶活性，阻止葡萄糖自多糖链或双糖的断裂，延缓糖类的吸收，主要降低餐后血糖,16,葡萄糖苷酶抑制剂适用对象,各型糖尿病餐后血糖较高者,药 名 商品名 mg/片 作用特点伏格列波糖 倍欣 0.2 副作用小阿卡波糖 拜唐苹、卡博平 50 餐前嚼服,17,副作用,服用初期有腹胀、排气多等消化道症状，坚持服用或减量可减轻。患者发生低血糖时需要纠正时，应使用葡萄糖。副作用较小，价格较高。,18,噻唑烷二酮作用机制,增强组织摄取和氧化葡萄糖，增加糖原和脂肪的合成，减少糖原分解和肝糖的输出，而降低血糖和血浆游离脂肪酸，减轻对细胞的“糖毒性”和“脂毒性”作用。在多种水平降低机体胰岛素抵抗，增强胰岛素的敏感性，又称胰岛素增敏剂。,19,噻唑烷二酮适用对象,各型糖尿病及血糖增高阶段者胰岛素抵抗较重者,20,噻唑烷二酮类药物的不良反应,与磺脲类及胰岛素合用，可出现低血糖。部分患者的体重增加。可加重水钠瀦留,水肿发生率4.8% 2级以上心功能不全患者禁止使用引起肝功能损害。,21,服 药 时 间,磺脲类：餐前半小时二甲双胍：餐后即服拜糖平：与第一口饭同时咬碎服诺和龙：进餐时服，不进餐不服药胰岛素增敏剂（文迪雅、瑞彤）：每日固定时间服用,22,胰岛素与糖尿病,1型糖尿病：绝对缺乏，需替代。2型糖尿病：相对缺乏机体敏感性下降，需补充。后期也要替代。是治疗糖尿病最为有效的方法之一。,23,生理性胰岛素分泌曲线：基础-餐时,Betbel MA, et al. J Am Board Fam Pract 2005; 18: 199-204.,24,药用胰岛素的种类 胰岛素不断研发进步的趋势,胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌模式,25,胰岛素类型,26,哪些人要用胰岛素？,1型糖尿病，终身要用。2型糖尿病，在某些时候用。妊娠糖尿病某些特殊类型糖尿病,27,2型糖尿病何时要用胰岛素?,1）有急性并发症如：酮症酸中毒等。2）有严重慢性并发症。3）创伤、大手术。4）肝、肾功能不全。5）妊娠期及哺乳期；6）口服磺脲类降糖药继发失效。7）经饮食、运动、口服药物治疗后血糖仍 不能达标者。8）显著消瘦的病人。9）空服血糖高于11.1mmol/L或糖化血红蛋白高于9.0%时。,28,胰岛素治疗给患者带来的好处,1） 减轻高血糖毒性 2） 让细胞休息 3） 减少并发症的发生 4） 对肝、肾、胎儿无影响 5） 有时是挽救和维持生命的重要方法,29,心理性胰岛素抵抗,胰岛素是不是会用上瘾 ？胰岛素会不会越打越胖？ 打了胰岛素是否就是说我的病情已经到晚期了？ 担心有副作用：如低血糖打胰岛素麻烦、又痛、费用又高,30,1型糖尿病: 起始剂量 0.5-1.0 U/Kg/d, 40-50% 基础胰岛素, 50-60% 餐前胰岛素 2型糖尿病: 补充治疗: NPH/甘精胰岛素 (睡前) + 口服药 (白天) 替代治疗: 预混胰岛素, 优泌乐/诺和锐/常规 + NPH/甘精 强化治疗: 优泌乐/诺和锐/常规 + NPH/甘精,胰岛素治疗原则,31,1型糖尿病胰岛素治疗指南,初始剂量宜小，以后根据血糖调整，直至满意每日3次短效为宜，可迅速见效，便于调整，不易发生低血糖。剂量常早餐前最大，晚餐前次之，午餐前再次。如需每日4次则可用中长效。,中长效,20-45%,20-30%,20-30%,20-30%,餐前30H,餐前30H,餐前30H,10PM H,胰岛素补充治疗继续口服降糖药物治疗，剂量不变睡前加用中效胰岛素NPH(如诺和灵 N) 或长效 胰岛素：0.1-0.2u/kg.d 起始,N或长效,2型糖尿病胰岛素治疗指南,33,2型糖尿病胰岛素治疗指南,胰岛素替代治疗：每日2次或3次 如果所需要的胰岛素日剂量大于30-40单位，考虑将全天胰岛素分两次注射，全天总剂量的2/3在早餐前注射 ；全天剂量的1/3在晚餐前注射,如诺和灵30R或50R,34,组成,预混胰岛素类似物-诺和锐30,35,门冬胰岛素吸收迅速，控制餐后高血糖,诺和锐30 更好的模拟生理性胰岛素分泌模式,生理性胰岛素分泌模式,门冬胰岛素,精蛋白结合的结晶门冬胰岛素,诺和锐30,36,2型糖尿病胰岛素治疗指南,胰岛素替代治疗或强化治疗：每日注射4次三餐前短效或速效胰岛素+睡前中效或长效胰岛素,R 20-45%,R 20-30%,R 20-30%,N 20-30%10Pm,餐前30分钟,餐前30分钟,餐前30分钟,如果餐后血糖水平太高，换用速效胰岛素,37,2型糖尿病初诊用胰岛素,用量：根据血糖水平确定初始用量，一般为 1624U/日剂量分配： 4/日 早餐前晚餐前及睡前中餐前 2/日 早餐前2/3，晚餐前1/3调整：根据血糖、病情和胰岛素敏感性调整,38,2型糖尿病改换口服降糖药指征,应激消失，血糖满意。全日胰岛素总量已减少到30u以下。空腹血浆C肽0.4nmol/L，餐后C肽0.8-1.0nmol/L。,39,注射部位轮流交替,酒精消毒不用碘伏,40,胰岛素注射系统发展趋势,操作简便、易教易用，是注射系统的发展趋势,胰岛素泵,41,胰岛素治疗的副作用,低血糖水肿过敏皮下脂肪萎缩胰岛素抗药性肥胖等,42,胰岛素的携带与保存,避免阳光直射 避免用干冰 避免长时间振荡 需准备备用的胰岛素 乘飞机时不能将胰岛 素放在托运行李中， 要随身携带,胰岛素的有效期 28C瓶装胰岛素，可以保存2年半笔芯胰岛素，可以保存2年半 室温（25C） 瓶装胰岛素，保存6周 笔芯胰岛素，保存4周 笔中胰岛素不要在冰 箱保存,GLP-1受体激动剂作用机制,肠道GLP-1释放,无活性GLP-1 (9-36),进餐,活性GLP-1 (7-36),GLP-1受体激动剂,43,二肽基肽酶-4（DPP-4）,GLP-1受体激动剂通过激动GLP-1受体而发挥降低血糖的作用,44,胰高糖素样肽1类似物（GLP-1 Analogues）,促进葡萄糖刺激的胰岛素释放抑制胰高糖素释放和肝糖输出延缓胃排空改善外周组织胰岛素敏感性抑制食欲促进细胞增殖,减少凋亡,增加细胞数量艾塞纳肽(Exenatide); 利拉鲁肽(Liraglutide),45,二肽基肽酶抑制剂（DPP-4 Inhibitors）,减少GLP-1降解维格列汀(Vildagliptin)50mg*2西格列汀(Sitagliptin)100mg沙格列汀(Saxagliptin)5mg阿格列汀(Alogliptin)25mg利格列汀（Linagliptin）5mg,46,钠葡萄糖共转运蛋白抑制剂(SGLT2),-1,-0.5,0,达格列净2.5 mg/d,安慰剂,二甲双胍1500 mg/dl,达格列净5 mg/d,达格列净10 mg/d,达格列净50 mg/d,HbA1c的下降幅度(%),47,2型糖尿病高血糖治疗路径 2013版更新,48,新诊断2型糖尿病患者胰岛素强化治疗,新诊断2型糖尿病患者HbA1c9%或FPG11.1mmol/L,短期胰岛素强化治疗方案,基础+餐时胰岛素每日1-3次注射,持续皮下胰岛素输注（CSII）,预混胰岛素每日2-3次,或,或,49,2型糖尿病防治中三级预防概念,50,一级预防策略成人中糖尿病高危人群的定义,51,一级预防策略2型糖尿病的高危因素,52,一级预防策略,53,二级预防策略,血糖控制：对新诊断和早期2型糖尿病患者采用严格控制血糖的策略来减少糖尿病并发症发生的风险,血压控制、血脂控制和阿司匹林的使用：在没有明显糖尿病血管并发症但具有心血管疾病危险因素的2型糖尿病患者中采取降糖、降压、降脂（主要是降低LDL-C）和应用阿司匹林来预防心血管疾病和糖尿病微血管病变的发生,54,预防糖尿病并发症的主要措施,避免吸烟,维持理想体重,保持血压正常,每天自我足部检查,适量的运动,健康饮食,定期复诊,控制血糖,55,三级预防策略,血糖控制：年龄较大、病程较长和已发生心血管疾病的患者，充分平衡血糖控制的利弊，在血糖控制目标选择上采用个体化策略,血压控制、血脂控制和阿司匹林的使用：对年龄较大、病程较长和已经发生了心血管疾病的2型糖尿病患者，应在个体化血糖控制基础上采取降压、调脂（主要降低LDL-C）和应用阿司匹林的措施来减少心血管疾病反复发生和死