肾性骨病基础知识.ppt

罗盖全产品培训 肾性骨病 疾病背景知识罗盖全的临床应用罗盖全肾科市场现状罗盖全肾科推广策略 疾病背景知识 肾性骨病 肾性骨病的定义 分类肾性骨病的病因及发病机理肾性骨病的临床表现肾性骨病的诊断肾性骨病 甲旁亢SHPT骨病 的处理原则 肾性骨病又称肾性骨营养不良 RenalOsteodystrophyROD 是指发生于慢性肾衰 CRF 时的代谢性骨病是长期代谢紊乱导致骨重塑异常的复杂结果 当GFR下降50 时 已有50 CRF患者可出现ROD 当进入透析阶段 几乎100 患者均有RODROD包括了一系列异常的骨重塑过程 最终导致各型骨病 肾性骨病 分类 高转化骨病又称甲旁亢骨病 主要以甲状旁腺分泌亢进及骨形成增加为特征 其骨细胞增生活跃 骨转化率增高 低转化骨病包括软骨病和动力缺陷性骨病 其特点是骨转化率和矿化率均降低 混合性骨病由甲旁亢和矿化缺陷引起 骨形成率可正常或降低 交织骨样组织与板层骨样组织共存 总骨量变化不定 肾脏病变GFR1 羟化酶活性肾小管排PO43 1 25 OH 2D3血PO43 肠道钙吸收血Ca骨矿化不良PTH骨软化病继发性甲旁亢动员骨Ca入血肾性骨营养不良 肾性骨病 病因及发病机理 维生素D代谢异常 磷酸盐代谢异常 肾性骨病 临床表现 软骨病骨疼痛 肌无力纤维性骨炎自发性骨痛 PTH持续升高皮肤搔痒皮内钙沉积 尿毒症毒素迁徙性钙化钙磷乘积 70 肾性骨病 临床表现 血钙 血钙浓度在甲旁亢骨病和混合性骨病中低于正常 而在低转化骨病中则正常或正常偏高 血磷 晚期肾衰患者的血磷升高 血碱性磷酸酶 包括总血碱性磷酸酶和骨特异性血碱性磷酸酶两种 前者主要反映骨骼与肝脏碱性磷酸酶的活性 在高转化和混合性骨病中明显升高 低转化骨病患者多正常 但易受肝功能影响 后者由成骨细胞分泌 在骨形成和骨矿化过程中发挥重要作用 对诊断各型骨病具有很高的价值 血清骨钙素 反应成骨细胞活性 血PTH 全段PTH分泌后分解成氨基 N 端和羧基 C 端片段 测定N端片段比测定C端对诊断甲旁亢骨病意义更大 血1 25 OH 2D3 肾衰时血1 25 OH 2D3浓度下降 肾性骨病 诊断 慢性肾衰患者合并骨痛等临床症状血液检查低钙高磷iPTHAKPX 线检查骨活检 肾性骨病 自然病程 透析前骨病 透析前肾性骨病主要类型是混合性骨病 并且甲旁亢骨病是肾性骨病的最早表现之一 血液透析肾性骨病随血液透析而加重 严重骨病的发生率随血透时间延长而增高 长期血透患者混合性骨病发生率为45 80 甲旁亢骨病发生率为5 30 低转化骨病为5 25 持续性非卧床性腹膜透析持续性非卧床性腹膜透析与血液透析在骨病的演化方面无显著差异 肾脏移植肾移植成功后骨病的表现有赖于移植前的骨代谢状态 移植及其治疗造成的新因素 甲旁亢 SHPT 骨病的处理原则 控制血磷维持血钙在正常水平 减少钙磷 防止高血钙控制甲状旁腺过度增生与分泌 VitD3的合理使用甲状旁腺手术切除与局部注射治疗 肾性骨病 治疗原则 降低血磷 1 限制饮食中磷的摄入 每日摄入量控制于800 1000mg以内2 磷的结合剂的使用 主要用于饮食限磷仍不能控制血磷在靶目标范围者含钙的磷结合剂 如碳酸钙 醋酸钙等 并于餐中服用 以最大程度发挥降血磷的作用 为防止高血钙 由含钙的磷结合剂提供的总钙量不应超过1500mg 包含饮食在内的总钙摄入量应低于2000mg 有高血钙时应停用如含钙的磷结合剂 有条件可选择不含钙的磷结合剂 如Renagel SevelamerHCL 碳酸镧等 如上述措施及充分透析仍然有严重的高血磷 7mg dl 可短期 3 4周 使用含铝的磷结合剂 然后改用其它制剂 3 充分透析 增加透析对磷的清除 有助于控制透析间期的血磷水平 纠正低血钙 减少钙负荷 防止高血钙 低血钙补充含钙制剂VitD3相对高的含钙透析液高血钙 当血钙 10 5mg dl 2 62mmol L 时需治疗减少钙盐摄入减少与停用含钙制剂减少与停用活性VitD制剂使用低钙透析液 1 25mmol L 活性维生素D的合理应用 SHPT应早期监测 早期治疗CKD的不同分期 对PTH有不同的目标范围 要选用不同的治疗方法 以最小的VitD3剂量 维持血PTH Ca P在合适的目标范围 避免不良反应 HO OH CH2 CH3 CH3 H CH3 CH3 OH 25 1 罗盖全 的化学结构 维生素D的来源 化学成分 1 25 OH 2D3通用名 骨化三醇 分子式 C27H44O3分子量 416 65 维生素D的来源 罗盖全 化学结构带来的优势 罗盖全 无须肝肾羟化激活 是活性最高的维生素D3 1 25 OH 2D3 1 25 OH 2D3 罗盖全 1 25 OH 2D3 1 25 OH 2D3 25羟化酶 1 羟化酶 1 OH D3 普通VitD3 25 OH D3 吸收 二 罗盖全 药代动力学特性 口服后很快被吸收 2 6小时达血药浓度峰值 7小时后尿钙水平增高9 10小时1 24 25 OH 2D3 其他经肝肾双线排泄80 从肝 胆汁及肠道中排出20 从肾脏排出 半衰期 代谢产物 排泄 罗盖全 药代动力学特性 6例健康人先后口服相同剂量罗盖全与1 OH D3后药代动力学比较 罗盖全4 0ug po 1 OH D34 0ug po 罗盖全用药2小时即迅速达到血药浓度值峰 起效迅速 快速达到最低有效浓度半衰期短 若出现高钙情况 停药后很快缓解 安全可靠1 OH D3转化成1 25 OH 2D3的生物转化率仅为40 h 1 25 OH 2D3对SHPT治疗作用机制 直接作用降低PTH的基因转录 抑制甲状旁腺细胞增殖 直接抑制PTH合成与分泌增加甲状旁腺维生素D受体数 增加甲状旁腺对钙的敏感性 恢复钙调定点正常间接作用促进肠钙吸收 纠正低钙血症 反馈抑制PTH分泌对骨作用作用于骨骼的VDR 增加其数目与敏感性 改善骨骼对PTH的抵抗 调节骨代谢 促进骨形成 有效缓解骨痛 CKD3 4 5期的患者 血浆PTH超过目标范围 3期 70pg ml 4期 110pg ml 5期 300pg ml 治疗前纠正钙 磷水平异常 使CaXP 55mg2 dl2非肾功能迅速恶化及不愿随访的患者 适应症 目标范围 根据CKD的不同分期 要求PTH维持相应目标范围 同时血Ca P维持相应的正常水平 血钙应以矫正钙浓度为标准矫正钙 血清总Ca 0 8 0 4 白蛋白浓度g dl CKD5期患者血Ca P 浓度应尽量接近目标值的低限为佳 钙磷乘积 Ca P 55mg2 dL2 4 52mmol2 L2 监测 1 25 OH 2D3应用时常见副作用与对策 副作用 高钙血症及转移性钙化 1 25 OH 2D3应用不当使iPTH过度抑制 则可能导致动力缺失型骨病发生增多 1 25 OH 2D3应用时常见副作用与对策 对策 严密监测血Ca P iPTH若有血磷升高 首先积极降磷 如有可能 建议使用不含钙的磷结合剂建议1 25 OH 2D3于夜间睡眠前肠道钙负荷最低时给药出现高血钙时 可停用含钙制剂 并使用低钙透析液透析 1 25mmol L 严重高血钙时应减少1 25 OH 2D3的用量或停用 待血钙恢复正常再重新开始使用 5期CKD患者PTH不宜抑制过低 应维持在150 300pg ml为宜 甲状旁腺切除 甲状旁腺切除至今仍然是治疗重度甲旁亢伴结节性增生的有效手段 主要包括药物性切除和手术切除 罗盖全的临床应用 使用方法 1 小剂量持续疗法 主要适用于轻度继发性甲旁亢患者或中重度继发性甲旁亢维持治疗阶段用法 0 25ug 每天1次 口服剂量调整 若能使iPTH降低至目标范围 可减少原剂量的25 50 甚至隔日服用 并根据iPTH水平 不断逐渐调整剂量 避免iPTH水平的过度下降及反跳 直至以最小剂量维持PTH在目标范围如果iPTH水平没有明显下降 则增加原来剂量的25 50 治疗4 8周后iPTH仍无下降 可继续加大剂量或改用冲击疗法 罗盖全 小剂量持续疗法的疗效评价 1 OlafurS etal KidneyInternational2000 57 282 292 31名中度继发性甲旁亢患者随机分为两组 罗盖全组 0 5 0 7ug d 20人 对照组 碳酸钙组5 8 18g d 11人 10月后比较两组的血清PTH及血钙水平 罗盖全常规治疗3月后 血iPTH水平显著下降 接近正常范围 而且维持疗效至10月后 同时 罗盖全组的血清钙变化水平与碳酸钙组无显著差异结论 罗盖全能有效控制甲旁亢 安全性良好 罗盖全 小剂量持续疗法的疗效评价 2 结果 常规剂量罗盖全 可显著降低肾性骨病的特异性骨组织学表现 交织骨 纤维化骨 形成 LaurenceRI etal KidneyInt1989 35 661 669 目的 评价罗盖全对肾性骨病患者的骨组织学影响方法 16名肾性骨病患者 Ccr20 60ml min 随机分为罗盖全组 0 25 0 5ug 日 和安慰剂组 一年后比较两组患者的骨组织学指标 罗盖全 小剂量持续疗法 结论 显著降低甲状旁腺素显著降低特异性骨组织表现显著增加骨密度无明显高钙血症出现 推荐常规剂量罗盖全 作为血透病人常规用药 罗盖全透析前的早期治疗 1998年11月 美国FDA正式批准罗盖全用于透析前患者的治疗韩国在2000年获得正式批准哥伦比亚和菲律宾在2001年获得批准欧洲和南美在2002年获得批准 罗盖全透析前的早期治疗 原因 1 肾性骨病的病理改变发生早 当GFR为50 80ml min时 已经有可能发生PTH增高当GFR下降50 时 即已有50 的病人有肾性骨病2 早期的骨病 继发性甲旁亢是关键因素3 早期的病变有延缓发生或逆转的可能 罗盖全透析前早期应用的疗效 低剂量罗盖全与安慰剂对透析前CRF的早期治疗对比对30位未进入透析的CRF患者进行随机双盲对照研究患者Scr 180umol LPTH 平均为1 33ug L 0 94ug L 133 94pg ml 患者被随机分配接受罗盖全或安慰剂罗盖全 0 25ug 0 5ug 天观察 个月定期检测 Ca P AKP PTH 骨组织学指标及肾功能等 NordalKP DahlE JClinEndocrinolMetab1988 67 5 929 936 血清Ca PTH AKP和P浓度变化 结果 a c p 0 01 每组起始与结束值比较 b c p 0 01 比较罗盖全组结束时相应值 骨活检组织学变化 安慰剂组 任何骨指标无改善 且所有病例骨内纤维化更明显罗盖全组 骨内膜纤维化指数 骨形成 骨重吸收指标均有改善骨矿化指标 四环素荧光带 增强类骨质容量减少 骨密度增加未见无力型骨病发生 结论 在密切监控血清钙的情况下 低剂量罗盖全能保持或恢复透析前CRF患者的骨代谢而对肾功能无损害效应 透析前早期罗盖全治疗对移植前后肾性骨病的影响 目的评价罗盖全在肾衰患者透析前早期应用的临床价值方法入选者为30名同卵双生肾衰患者分为两组 共分三个阶段治疗第一阶段为随机对照研究 分别给予罗盖全0 37ug 日和安慰剂治疗第二阶段为对照研究结束后直到移植开始 均给予罗盖全治疗 给药总量分别为224ug和165ug第三阶段为移植后随访阶段 两组均停止接受罗盖全治疗研究期间分别检测各时期的血钙 PTH及骨内纤维化评分 DahlE etal JournalofInternalMedicine1996 239 537 540 结果 1 透析前早期应用罗盖全治疗 显著缓和肾衰患者的高甲状旁腺激素水平 早期接受罗盖全治疗组 相对于较晚开始罗盖全治疗组 PTH得到显著缓和并维持在正常范围 且疗效可持续至移植后 DahlE etal JournalofInternalMedicine1996 239 537 540 结果 2 透析前早期应用罗盖全治疗 显著缓和肾衰患者骨内异常纤维化征象 早期接受罗盖全治疗组 骨内纤维化评分低于早期未接受罗盖全治疗组 且疗效持续至移植后 DahlE etal JournalofInternalMedicine1996 239 537 540 结果 3 透析前早期应用罗盖全 治疗过程无高钙血症发生 血钙水平稳定在正常范围 结论 透析前及早应用罗盖全治疗 可有效缓解肾衰患者的高甲状旁腺素水平和骨内异常纤维化征象 有效改善移植前骨病 并且疗效持续至移植后 整个治疗过程中无高钙血症发生 DahlE etal JournalofInternalMedicine1996 239 537 540 罗盖全透析前早期应用的疗效 有效抑制甲旁亢有效缓解骨内异常纤维化 有助于骨矿化 增加BMD无明显高钙血症不显著影响肾功能 慢性肾衰患者透析前早期应用罗盖全 疗效更持久 但需严密监测PTH 避免PTH过度抑制而诱发ABD 使用方法 2 大剂量间歇疗法 冲击疗法 主要适用于中重度继发性甲旁亢患者用法 PTH300 600pg ml 每次0 5 1 5ug 每周2 3次 口服PTH600 1000pg ml 每次1 4ug 每周2 3次 口服PTH 1000pg ml 每次3 7ug 每周2 3次 口服剂量调整 如果经治疗4 8周后 PTH水平没有明显下降 则每周剂量增加25 50 一旦PTH降到目标范围 剂量减少25 50 并根据PTH水平 不断逐渐调整剂量 最终选择最小的剂量间断或持续给药 维持PTH在目标范围 罗盖全冲击疗法的生物利用度 罗盖全冲击疗法的疗效 1 第1月 第2月 第3月 目的 对比常规剂量 0 25ug 天 与两种冲击剂量 2ug每周2次 4ug每周2次 对继发性甲旁亢的疗效 结论 罗盖全冲击疗法缓和iPTH过度分泌的疗效更显著 杜学海等 肾脏病与透析肾移植杂志1998 7 3 230 234 罗盖全冲击疗法的疗效 2 罗盖全 冲击疗法使增生的甲状旁腺明显缩小 Fukagawaetal Nephron1994 Vol68 221 228 罗盖全冲击疗法的安全性 1 冲击治疗组常规治疗组 LindLetalnephron1998 48 29SharonMM etal NephrolDialTransplant1998 13 1234 1241 结论 大剂量冲击疗法并不明显引起高钙血症的发生率增加 其原因与罗盖全的半衰期短 无充足时间使肠道钙吸收增加有关 目的 比较罗盖全大剂量冲击疗法与常规疗法的高钙血症发生率方法 随机抽取18名有继发性甲旁亢的透析病人 分为两组冲击治疗组 罗盖全3 0ug Biw n 10 常规治疗组 罗盖全0 75ug Biw n 8 结果 罗盖全冲击疗法的安全性 2 PanichiV etal ClinicalNephrology1998 49 4 245 250 罗盖全 冲击疗法不显著影响血磷 目的 比较罗盖全大剂量冲击疗法对血磷及肾功能的影响方法 30名肾衰患者随机分为两组 常规治疗组 罗盖全0 5ug qd n 15 冲击治疗组 罗盖全2 0ug Biw n 15 比较两组治疗前后的血清磷酸盐及肌酐清除率水平 冲击治疗组 常规治疗组 结论 罗盖全冲击治疗对血磷和