兽药GMP检查验收中的常见问题分析(精)

兽药 GMP 检 查 验收 中的 常 见 问题 分 析 吴 礼 龙 邓云 波 湖 南 省 兽药 饲 料 监察所 长 沙 收稿日期 2011 08 29 文献标识码 A 文章编号 1002 1280 2012 01 0044 03 中图分类号 S851 66 摘 要 兽 药 GMP 认 证 工作主要是 对 相 关 人员 硬 件与软件 三 大 要 素 和 验 证 规 程与 记录三 项 重 点 工作 进行 考 核 与 检 查 其 中 硬 件是根 本 软件是 重 点 人员 是 关 键 记录 是实 施 GMP 认 证 的 基 础 性 工作 必须真 实 详 细 规 程是 兽 药 生 产 的 规 范 性 文 件 和行 动 指 南 必须 规 范 合 理 可 操 作 性 强 而验 证 则 是 GMP 检 查 验 收工作 的 精 髓 和重中 之 重 各 项 规 程 及 标准 等 都必须通 过 验 证 关键词 兽 药 GMP 认 证 质 量 管理 作者简介 吴 礼 龙 硕士研究生 研究员 级 高 级 工 程 师 现 主要 从 事 兽药 饲 料 及 畜 产 品的 检 测与 研究工 作 The Common Problems in GMP Inspection of Veterinary Drugs WU Li long DENG Yun bo Hunan Province Institute of Veterinary Drug and Feed Control Changsha China Abstract GMP inspection of Veterinary drugs mainly covers three principle points including personnel hardware and software and also three key work including validation protocols and records hardware is fundamental software is important and personnel are critical among them Various records are the fundamental work in GMP inspection It must be true and detailed Various protocols are standard documents and behavior guidance in manufacturing of veterinary drugs The validation is the critical point of key works in GMP inspection All protocols and standards must pass the validation Key words veterinary drugs GMP inspection quality control 兽药 GMP 的核 心 就 是 兽药生 产 的 质 量 管 理 而 兽药 GMP 的 检 查 验收 工 作 即 是 围 绕 这 一核 心 对 相 关 的 人 员 硬 件 与软 件三 个 要素 及 各 种 验证 规 程 与 记 录 三 项 重 点 工 作 进 行 重 点 考 核 查 检 和 验 收 在三 个 要素 中 硬 件是 基 础 软 件是 重 点 人 员 是关 键 人 员 是 硬 件 的 操 作 者 和 软 件 的 制 定 与 执 行 的 主体 其 中 对 人 员的 考 查 主要是 对 企 业 法 人 生 产 与 质 量 管 理 及 关 键 岗 位 操 作 人 员的 资 质 培 训 与 健康 状 况 及工 作 能 力 等 进 行 确 认 与 检 查 硬 件 的 检 查 主要 包 括 生 产 厂 房 与 生 产 设 备 检 测 室 与 检 测设 备 和 仓 库 及 辅助 设 施 等 软 件 方 面 的 检 查 主要是 审阅 各 种 管 理 制 度 记 录 操 作 规 程 验证 和 设 备 档案 等 材 料 软 件 与 硬 件 的基 本 要 求 是能 满 足 生 产 与 检 验 工 作 的 需 要 各 相 关 人 员 则 必 需 具 备 正 确操 作 各 种 硬 件和 执 行 各 种 软 件 的 资 质 与 能 力 而 验证 规 程 与 记 录 三 项 重 点 工 作 则 贯 穿 兽 药 GMP 的 始 终 以下 就 兽药 GMP 检 查 验收 工 作 中的 要 点 和在 验证 规 程 记 录 及物 料 平 衡管 理 等 方 面 存 在 的一 些 问题 进 行 简 要 分 析 与 讨 论 1把握 验 证 方法 实现 产 研 结 合 在 兽药 GMP 实 施 过程 中 验证 及 再 验证 工 作 非常 重 要 也 是 最 易 被 忽 视 的一个 环 节 在 某 种 程 度 上 讲 兽药 GMP 的 精 髓 就 是 验证 兽药 GMP 各 种 操 作 规 程 与 标准 等 都 必 须 通过验证 及 再 验证 来 确 定 验证 与再 验证 工 作 的 关 键 是保 证验证 及 再 验证 方 案 方 法 和 结果 的科学 性 与 准确 性 目前 兽药生 产 企 业 验证 与再 验证 工 作 中 存 在 的 主要 问题 是 验证 方 案 不 尽 合 理 部 分 验证 方 案 没 有 规 定 具 体 的 验证 方 法 验证步 骤 与 验证 指 标 及 判 定 标准 等 有 些 生 产 企 业生 产 工 艺 验证 只 是 将 生 产 过程 简 单 地 陈 述 一 遍 既没 有 平 行 与 对 比 试验 也 没 有 必 要 的 数 据 统 计 甚 至 验证 的 参数 与 指 标也 不 明 确 无 法 对验证 结果 进 行 判 断 实 际 上 企 业 验证 工 作 就 是 一 种 生 产应用 试验 或 课 题 研究 它 可 与 兽药的 试 生 产 生 产 或 科研项 目 同 步进 行 验证 时 先 制 定一个 切 实 可 行 的 试验 方 案 其 内 容 包 括 试验 的 材 料 方 法 和 技术 路 线 等 采 用 简 单 的 对 比 测 试 或正 交 试验 等 进 行 定 性 与 定 量 试验 经 适 当 地 统 计 分 析 后 得 出 试验 结果 和 验证 报 告 当 然 也可 将 一定 批 次 的 试 生 产 数 据 或 一定 批 次 的生 产 记 录进 行 统 计 分 析 从 而 形 成验证 报 告 这 种 验证试验 既 是 一 种 兽药生 产 与 应用 研究 相结 合 的 过程 同 时也 是 一 种 进 行 新 产 品 与 新 工 艺 研究的有 效 方 法 初 次 验证 可 分两 步 首 先 是 进 行 预 备 验证试 验 再 在 预 备 试验 的基 础上进 行 验证 与 确 认 如 采 用 简 单 对 比 法 试验 分 组 一 般 不 少 于 6个 其 验证 结果 的 偏 差 应 符 合 规 定 再 验证 一 般 不 需 重新 摸 索 试验 条 件和 做 预 备 试验 只 需 将 原有方 案稍 作 调 整 即 与 生 产 过程 同 步进 行 或 是 随 机 抽 取 一定 批 次 的生 产 及 检 验 记 录进 行 数 据 统 计 和 分 析 如再 验 证 结果 符 合 相 关 规 定 说 明 其 设 备 与 工 艺 等 仍 能 满 足 生 产要 求 反 之 则 要 改 进 生 产 工 艺 维 修 或更 换 生 产 设 备 并 重新进 行 验证 定 期 的生 产 工 艺 验 证 可 及 时 调 整 校 正 生 产 上 的 偏 差 进 一 步 完善 生 产 工 艺 提高 产 品 质 量 2规 范操 作规 程 提高 生 产 效率 各 种 操 作 规 程 与 工 艺 规 程 是在 验证 与 试 生 产 的基 础上制 订 的 是 兽药生 产 企 业的 规 范 性 文 件和 检 验 生 产 活动 指 南 只 有 制 定 并 严 格 执 行 兽药生 产 与 检 验 规 程 合 格 的兽药 产 品 才 能 放 行 出 厂 各 种 规 程 的基 本 要 求 一 是 规 范 性 二 是 可操 作 性 三 是 科学 性 即 必 须 通过验证 四 是 实 用性 要 实 现生 产 效 率 和产 品 性 价 比 的 最 大化 但 有的兽药生 产 企 业 在 制 订 这 些 规 程 时 常常 没 有 结 合 自 身 的 实 际 情况 导 致 规 程 内 容 不 全 或 偏 差 与 漏洞 过 多 不 完 全 适 用 生 产 实 际 2 1操 作 规 程 操 作 规 程 主要 包 括 设 备操 作 规 程 生 产 与 检 验 岗 位 操 作 规 程 和 相 关 工 序与 岗 位 的 操 作 规 程 等 设 备操 作 规 程 主要是 参照 设 备 生 产 厂 家 提供 的 安 装 操 作 方 法 和 参数 再结 合验证 结 果 进 行编 制 除 个 别 通 用 规 程 外 各 生 产 企 业的 粉 碎 混 合 搅 拌 等 岗 位 的 操 作 规 程 不仅要 以 验证 与 试 生 产 为基 础 还 要 依 据 各 个 设 备 原 辅 料 特 性 及 产 品的 特点 来 制 定 设 备操 作 岗 位 规 程 一 般 要 进 行 验证 且 只 需 进 行 一 些 简 单 对 比 试验 如 需 将 几 个生 产 环 节 或 几 种 设 备 组合 起来 进 行 验证 则 须 采 用 正 交 试验 但 少 数 生 产 企 业的 某 些 操 作 规 程 中的 数 据 可 能是 规 程 编 制 人 员 想 当 然的 产 物 其 参数 多 不 精 确 科 学 实 际 上 操 作 规 程 中的 主要 参数 与 指 标 应 严 格 按 验证 结果 来 确 定 例 如 不 分 机 器 型 号 和 原 辅 料 特 性 各 种 兽药 产 品 规 定的 搅 拌 时间 都 一 样 这 是 不 严 谨 的 作 法 为 稳 妥 起 见 这 类 参数 可 在 验证 的 基 础上 加 上 一定的 保 险 系 数 但 搅 拌 时间 过 长 或 过 短 均不 符 合 要 求 时间 偏 短 搅 拌 不 匀 时间 过 长 不仅 浪 费 能源 还 将 影响 劳 动 生 产 效 率 2 2生 产 工 艺 规 程 生 产 工 艺 规 程 包 括 生 产 工 艺 流 程 和 操 作 规 程 各 企 业的 这 类 规 程 应是 各具 特 色 要 根 据 企 业的 设 备 与 工 艺 特点 经 必 要 的 验证 和 试 生 产来 确 定 目前 这 些 规 程 普 遍 存 在 两 类 问 题 一 是 验证 方 法 欠妥 内 容简 单 数 据 不 详 实 甚 至 有较 明 显 的 错 误 和 缺 项等 二 是 一 些 规 程 仅仅 是 通 用 的 岗 位 操 作 规 程 与 生 产 步 骤 的 简 单 描 述 有 的 甚 至只 有 操 作 过程 框 图 对 生 产 缺 乏 实 际 指 导 意 义 事 实上 对 于 内 容 较多 且 较 烦 杂的工 艺 规 程 除 一 些 没 有 特 殊 要 求 的 通 用 工 序 或 岗 位 的 操 作 规 程 需 注 明 其 出处 而不 必 详 述 外 主要 参数 和 操 作条 件 操 作 步 骤 及 注 意 事 项等 必 须详 细 具 体 叙 述 同 时 每 个 操 作 人 员 应 熟 知 其 岗 位 操 作 规 程 管 理 人 员 则 需 掌握 各 相 关 岗 位 的 操 作 规 程 与相 应 的 管 理 知 识 因此 GMP 现 场考 核 环 节 多 是 检 查 考 核有 关 人 员 对 岗 位 操 作 的 熟 练 程 度 只 要 各 岗 位上 的员 工 平 时 是 严 格按规 程 操 作 这 种 考 核 不 难 通过 2 3检 验 规 程 兽药 GMP 生 产 企 业的 检 验 规 程 包 括 原 辅 料 半 成 品 中 间 体 成 品及 包 装 材 料 等 的 检 验 规 程 其 中 原 料 与 成 品的 检 验通 常是 按 国 家兽药 标准 进 行 但 半 成 品的 检 验 由于要在 短 时 间出 结果 应 依 照 企 业的 条 件 选 择 一 些 快 捷 简 便 的 检 验 方 法 进 行 检 验 包 装 材 料 特别 是 对 兽药 产 品的 质 量 影响 较大的内 包 装 材 料 则 须 参照 相 关 药 品 包 装 检 验 标准 制 定 相 应 的 检 验 方 法 与 规 程 并 有 具 体 的 检 验 参数 与 要 求 目前 在 兽药 GMP 检 查 验收 工 作 中 对 质 检 部 门 的现 场考 核 主要是 从 留 样 室 或 生 产 线 中 抽 取 样 品 检 测 其主要 成 分 的 含 量 该 项 考 核的 主要 目的 是 考 核 检 验 人 员 操 作 的 熟 练 程 度 和 检 验 结果 的 准 确 性 同 时 还 可 考 察 样 品的 稳 定 性 3做好 各 项 记录 提高 质 量管理 水 平 兽药生 产 与 检 验 记 录 可 作 为生 产 工 作 中的 差 错 与 失 误 的 备 查 也 是 进 行质 量 监 管 的 重 要 依 据 其 基 本 要 求 是保 证 记 录 的 真实 性和 可 追溯 性 各 种 记 录 最 好 是 按规 程 和 工 艺 情况 使 之 格 式 化 并设 计一 些 简 单 明了 的表 格 生 产 时 生 产 记 录 表 单在 各 个生 产 工 序 中流 转 交 接 还 要 依 次 进 行 审 核 和 确 认 这 样 既 简 单 方 便 又 能 明 确 各 岗 位 的 职 责 并 可 及 时 发现 问题 和 查 找 问题 产 生的原 因 此 外 如 能 建 立 兽药生 产 检 验 管 理 数 据 库 实 现 数 据与 文 件 的 电子 化 管 理 则 更 加 科学 和 规 范 3 1批 生 产 记录 批 生 产 记 录 是 兽药生 产 中 最 重 要 工 作 量 最 大的 记 录 批 生 产 记 录具 有 繁 杂 性 连 贯 性 即 时 性 客 观 性和 可 追溯 性 从 原 料 领 用 开 始 到成 品 入 库 结 束 前前 后后 的 环 节 多 记 录量 大 生 产 中的 各步 骤 前 后 关 联 做 记 录 时 必 须 保 持 各 记 录环环 相 扣 彼 此 呼 应 记 录 要 及 时 填 写 不能 补 记 更 不能 随 意 编 造 生 产 记 录 的 可 追溯 性是 建 立 在 记 录 的 真实 与连 续 性 的基 础上 同 时也 依 赖 于 记 录 的科学 完 整 与 准确 但 有的生 产 企 业 由于 记 录 不能反 映 生 产 的 真实 情况 当 产 品 在 市 场 抽 检 中 出 现 不 合 格 或 客户 对 不 合 格 产 品 要 求 退 货 时 难 以 通 过 批 生 产 记 录 查 找 和 分 析 产 品 不 合 格 的 具 体 原 因 3 2批 检 验 记录 检 验 记 录 也可 按 品 种和 剂 型 设 计 好 原 始 记 录 表 格 检 验 时 将 有 关 的 数 据 及 时 准 确 地 填 写 使 之 更 方 便 明了 虽 然 合 格 的兽药 是 生 产 出 来 的 不是 检 验 出 来 的 但 科学的 质 检 仍 然 是保 证 兽药 产 品 质 量 的 重 要 措 施 与 手 段 绝 不 可 轻 视 检 验 记 录 强 调 其 规 范 性 与 真实 性 以 方 便 追溯 和 比 较 在 各 种 检 验 中 原 料 的 检 验 最 为 关 键 是 配 料 与 投 料 的 重 要 依 据 从 理 论上 讲 只 要 原 料 合 格 生 产 条 件 与 生 产 设 备 性能 正 常 并 严 格按照 经 验证 的工 艺 和 操 作 规 程 操 作 其产 品 就 会 合 格 但 操 作 者 难 免出 差 错 生 产 条 件 与设 备 的 状态 也 会 发 生 变 化 故 成 品的 检 验 也 同 样 不能 忽 视 此 外 还 应 对 留 样 进 行 定 期检 验 产 品 留 样 的 作 用不仅 可 用于产 品的 市 场 抽 检 与 投诉 还 可 考 察 产 品 在 贮 存 过程 中的 质 量 变 化 4搞好 物 料 管理 确保 产 品 质 量 物 料 平 衡 控 制对 生 产 管 理 与 质 量 管 理 都 很 重 要 是保 证 产 品 质 量 降 低 生 产 成本 的 重 要 措 施 物 料 平 衡 控 制 中的 常 见 问题 有原 料 未 折 算 百 分 率 投 料 量 不 考 虑 物 料 的 损耗 率 和仅 有物 料 平 衡 的计 算 过程 与结果 而 无具 体 的 评 价 与 处置 结 论 等 4 1原 辅 料 的 平 衡 原 料 的 平 衡 主要是 考 察 产 成 品的 入 库 量 与 原 辅 料 的 出 库 投 料 量 之间 的 比 例 与 损 溢 情况 首 先 要 将 主 原 料 的有 效成 分 折 算 百 分 率 以 确 定 其理 论 投 料 量 理 论 投 料 量 产 品 规格 计划生 产 数 原 料 的 含 量 然 后 再以 此 确 定 辅 料 的 投 入 量 最 后根 据 半 成 品 或 成 品的 数 量 分别 计 算 各 岗 位 的原 辅 料 的 平 衡 情况 成 品 入 库 后 即 计 算 产 品的 产 出 比 或 收 率 产 出 比 合 格 品的 产 出 量 投 料 量 100 物 料 平 衡 的 结果 是 否 符 合 要 求 一 般 是 根 据 产 品生 产 的 正 常 损耗 率 来 确 定 和 评 价 在 实 际 生 产 中 应 明 确 各 种 原 辅 料 的 平 均 损耗 率 最 低 与 最 大 允 许 损耗 率 若 超 过 最 大 允 许 损耗 率 产 品的 收 率 太 低 可 能是产 品的 装 量 超标 或 跑冒 滴 漏 严 重 若 损耗 率 过低 或 为 负 损耗 产 品的 收 率 太 高 则 可 能 是 装 量 偏 少或 原 辅 料 的 投 料 量 不 准确 产 品的 收 率 无论 是 高 是 低 都 必 须 查 明 原 因 及 时 整 改 4 2包 材 的 平 衡 包 材 的 平 衡 是 计 算 产 品的 包 装 量 与 从 仓 库 中 领 取 的 包 材 量 之 比 主要反 映 包 装 材 料 的 合 格 率 与 损耗 情况 并以 此 确 定 包 材 的 印 制 量 并 防 止 包 材 外 流 和 损耗 过 多 生 产 中 包 材 的 实 际 领 取量 应 根 据 计划生 产 数 与 包 材 的 平 均 损耗 率 来 确 定 实 际 领 取 数 计划生 产 数 计划生 产 数 平 均 损耗 率 如 不 确 定 其 平 均 损耗 率 就 可 能经 常 出 现 包 材 不 够 或 多