β肾上腺素能阻滞剂与脓毒症

肾上腺素能阻滞剂与脓毒症,卫计委中日友好医院 ICU李刚,1.发病率、死亡率及医疗花费德国：15万人/年，sepsis，severe sepsis， septic shock 6.5万人/年，sepsis，心肌梗死欧洲：1/4 ICU病人；30%-80%（占）死亡，severe sepsis，septic shock沉重的医疗负担Engel C, et al. Epidemiology of sepsis in Germany: results from a national prospective multicenter study.Intensive Care Med, 2007,33(4):606-618. Schmittinger CA, et al. How to protect the heart in septic shock: a hypothesis on the pathophysiology and treatment of septic heart failure. Med Hypothes, 2010,74:460-465. Martin GS,et al. The Epidemiology of Sepsis in the United States from 1979 through 2000. N Engl J Med. 2003, 348:1546-1554.,2.主要死亡原因病源防御机制适应性分解代谢静态能耗蛋白脂肪分解、负氮平衡、高血糖、瘦体蛋白丢失营养不良、免疫抑制MODS、死亡心肌抑制心功能受损：左、右心室，收缩功能异常特点，舒张功能异常特点，特征：液体复苏CO增高死亡或恢复Chiolero R, et al. Energy metabolism in sepsis and injury.Nutrition,1997, 13: 45S-51S. Calvin JE,et al.An assessment of myocardial function in human sepsis utilizing ECG gated cardiac scintigraphy. Chest,1981,80:579-586.Court O,et al. Clinical review: myocardial depression in sepsis and septic shock. Crit Care, 2002,6:500-508.,3.相关研究TNFa，IL-1、6、10，PAF、NO；LPS心肌抑制、高代谢、高血流动力学状态 单克隆抗体治疗的失败CA大量释放心血管自主神经调节异常、重要器官与自主神经系统信号之间的持续交流紊乱1-AR下调、If电流抑制钝化心肌细胞的反应性、心室“僵硬”、HRV变窄心肌抑制“暖休克” “冷休克” MODS或死亡 Muller-Werdan U, et al. septic cardiomyopathy: a not yet discovered cardiomyopathy. Exp Clin Cardiol, 2006,11(3): 226-236.,4. -AR与心肌抑制CA大量释放线粒体呼吸增加高代谢反应心脏收缩、HR增加心脏能耗增加线粒体功能异常、ATP生成减少能供与能需失平衡心肌细胞死亡适应性防御反应-AR下调、受体后信号传导通路抑制对-AR激动剂的可逆性低反应可持续到D10 整体心功能减低、心肌细胞处于冬眠状态TragerK,Debacker D, Radermacher P.Metabolicalterationsinsepsisandvasoactivedrug-relatedmetaboliceffects.CurrOpinCritCare,2003,9:271-278. Cariou A, et al. Dhainaut JF. Intensive Care Med, 2008,34(5):917-922.,5. 对现行脓毒症部分治疗的挑战1-AR激动剂多巴酚丁胺有提高CO及DO2的作用，但对已存在器官衰竭的脓毒症可能是无益的，甚至是有害的心脏后负荷应保持最低，MAP65mmHg的推荐意见，对已功能异常的左心室来说，可能是致命的高后负荷Hippocratic oath “keep the sick from harm” RudigerA.Beta-blockthesepticheart.CritCareMed,2010,38(10):S608-S611.,6. -AR阻滞剂在脓毒症动物模型及脓毒症病人中的实验Thetreatmentofendotoxinshockbetaadrener-gicblockade(11) 在狗的LPS模型中，心得安，改善存活率，甚至在LPS注射后60min给药，并且治疗组动物PaO2升高，肺损伤也较轻 BerkJL,et al.Ann Surg, 1969,169:74-81.,Infusion of the beta-adrenergic blocker esmolol attenustes myocardial dysfunction in septic rats 脓毒症大鼠模型，艾司洛尔， HR、BP、TNFa下降，血乳酸无变化； 24h后离体心脏SV较高，可有效利用氧； 1-AR下调减弱，1-AR数量增多，保存了体外心脏的全心功能 Suzuki T, et al. Crit Care Med, 2005,33:2294-2301.,Landiolol, an ultrashort-acting beta1-adrenoceptor antagonist, has protective effects in an LPS-induced systemic inflammation model LPS脓毒症模型大鼠，兰地洛尔24h持续输注 TNFa、IL-6、高迁移簇box，持续下降 离体心脏收缩及舒张功能均较好，尸检肺损伤较轻 Hagiwara S, et al. Shock, 2009,31:515-520.,Hemodynamic and metabolic effects of sective beta1 adrenergic blockade during sepsis 6位BP正常的脓毒症病人，艾司洛尔3小时持续输注使HR降低20%的剂量 CO下降，但血乳酸及ATP生成量没有改变 Gore DC, Wolfe RR. Surgery, 2006,139:686-694.,Combined milrinone and enteral metoprolol therapy in patients with septic myocardial depression 40位脓毒症病人，在用液体、去甲、米力农和血管加压素治疗的病人中，在休克发生后48h，美托洛尔，肠道给药；39/40目标心率达65-95次/min，SV上升，CI无变化；最终整体MAP上升，去甲和米力农用量下降； 22.5%和15%病人中，去甲和米力农用量升高 Schmittinger CA, et al. Crit Care, 2008,12:R99.,阻滞剂改善交感神经对心脏调节功能的研究 给临床志愿者注射LPS可逆性心率“僵硬” LPS损伤心脏自主功能 HRV变窄 HR增加的交感神经及HR降低的迷走神经功能受损； LPS抑制心脏起搏电流If； 阻滞剂能够提高冠心病慢性心衰和糖尿病病人的HRV。 Godin Pj, et al. Experimental human endotoxemia increases cardiac regularity: results from a prospective, randomized, crossover trial. Crit. Care Med, 1996,24(7):1117-1124. Zorn-Pauly K, et al. Endotoxin impairs the human pacemaker current If. Shock,2007,6(8):655-661. Agostoni P, et al. Carvedilol reduces exercise-induced hyperventilation:A benefit in normoxia and a problem with hypoxia. Eur. J. Heart Fail, 2006,8(7): 729-735.,7. 存在的争议在83位ICU脓毒症病人中，有29为接受了阻滞剂治疗，危重病程度评分（APACHE评分）为79.9323.47，余下没接受阻滞剂治疗的病人，APACHE评分为73.6723.21，两组病人除了高血压，没有其他传统心血管危险因素的差别。在单一和多模型分析中，均没有发现阻滞剂治疗与死亡率相关，但APACHE评分却是一项很强的预测因子，这种相关性不依赖于阻滞剂，并且也没有观察到在阻滞剂和APACHE评分之间的明显相互关联。结论是本研究没有发现未用阻滞剂脓毒症病人死亡率的升高；在暴露在阻滞剂时，高死亡率风险病人显示出较高的死亡率，尽管没有统计学差异。,有人研究了在慢性心衰病人中用低剂量阻滞剂，发现即使是6.25mg的美托洛尔，口服给药，也急性降低CO、SV和卒中做工系数，只有在小样本心衰研究中报道了用正性肌力药物对抗阻滞剂。 著名的围手术期缺血评价实验（POISE），是一项国际、多中心研究，共纳入38351位病人，年龄45岁（平均=69岁）。在进行非心脏手术前给药，报道美托洛尔能降低心血管死亡、非致死性心梗，或者是非致死性心脏停搏（结合减少6.9%至5.8%），但是增加脑卒中（从0.5%升至1.0%）和整体死亡率（从2.3%升至3.1%）两项。尽管如果需要的话在用药前调整了剂量，美托洛尔组仍有明显的低血压和心动过缓。对研究的批评包括低血压高发、病人的选择、剂量影响和缺乏滴定式给药，以及用的是长效控释的美托洛尔，妨碍了调整。,问题可能出在-AR阻滞剂类型，给药时机、途径、剂量及持续时间上。 GutierrezJ,etal. Effect of beta blockers on sepsis outcome. Med Sci Monit, 2009,15(10): CR499-503. Kukin ML,et al. Beta blockade in congestive heart failure: persistent adverse haemodynamic effects during chronic treatment with subsequent doses. Heart, 1997,78(5):444-449. POISEStudyGroup, etal.Effectsofextended releasemetoprololsuccinateinpatients undergoingnon-cardiacsurgery(POISEtrial):arandomisedcontrolledtrial.Lancet,2008, 371:1839-1847.,8. 总结越来越多的研究显示阻滞剂，特别是1阻滞剂能够防止或减轻脓毒症病人心脏长期的儿茶酚胺暴露及炎症介质的毒性作用，从而为脓毒症的治疗提供了新思路和手段Thinking Outside the Box：认为去儿茶酚胺化就是减少对内源性和外源性肾上腺素能的刺激，被同意其在治疗危重病人中的重要性，特别是在危重病急性到慢性的转变中。并认为阻滞剂的治疗在这方面是一个很有趣的观点，但过多的阻滞剂可能有负性肌力作用，可引起已经抑制的泵功能衰竭，导致不适当的低心排和肺充血，因此阻滞剂应该在脓毒症病人中用滴定法给药，并要对其潜在负面作用进行严密监测、早期发现 GarethL,etal. Card