脓毒症与危重病

脓毒症与危重病,急救中心胥志跃,一、概述,抗生素应用以来，脓毒症病死率曾大幅度降低但最近30年，脓毒症的发病率及死亡率呈上升趋势有报告19791999年脓毒症发病率提高了300脓毒症仍然是ICU中死亡的主要原因,一、概述,全世界每天约有1400人死于脓毒症，脓毒症的病死率大概为20美国每年脓毒症超过22.5万人死亡欧洲每年有15万人死于脓毒症估计我国每年病人超过300万，死亡超过100万,二、脓毒症定义,美国胸科医生协会与危重病医学会92年定义感染全身炎症反应综合征(SIRS)其实质是微生物侵入体后引发的全身炎症反应，即全身炎症反应综合征(SIRS),感染的诊断,存在任何病原体引起的可疑或已证实的感染：阳性培养、组织染色或PCR与感染高度相关的临床综合征感染的证据包括临床体检、X摄片或实验室的阳性结果：正常无菌体液中出现白细胞、内脏穿孔、胸片示持续性肺炎、瘀斑或紫癜样皮疹、暴发性紫癜,SIRS的标准,中心温度38或同年龄组正常值2个标准差以上(无外界刺激、慢性药物或疼痛刺激);或不可解释的持续性增快超过0.54.0h；或各年龄组正常值2个标准差以上;或因急性病程需机械通气(无神经肌肉疾病也与全身麻醉无关)白细胞计数升高或下降(非继发于化疗的白细胞减少症);或未成熟嗜中性粒细胞10%以上四条符合两条儿童必须有体温或白细胞的异常,2001年脓毒症SIRS的修正指标,炎症指标:C反应蛋白(CRP)、降钙素原（PCT）高排低阻的血流动力学指标高血糖症等代谢变化组织灌注改变器官功能障碍指标，包括BUN和Cr增高，凝血紊乱等,脓毒症相关概念含义,感染(infection)脓毒症(sepsis)严重脓毒症(severesepsis)脓毒症急性多器官功能不全脓毒性休克(septicshock)脓毒症液体复苏难以纠正的低血压器官功能障碍(organdysfunction),脓毒症分级诊断的IRO系统,(predisposition)一脓毒症易感性 (insult)一打击性质和程度 (response)一机体反应性质和程度 (organdysfunction)一器官功能不全,脓毒症与SIRS,研究表明诊断指标中符合2项，3项和4项的病死率分别为1.4%，7.7%和41.2%符合项目越多，病情越重可伴CRP有持续升高，血小板和C3、C4下降，高血糖和高乳酸血症、低磷血症等SIRS与危重病评分呈负相关，评分越低、病情越重、发生SIRS的病人越多；同时SIRS病人评分值低于非SIRS组，病死率明显高于非SIRS组,SIRS的6个时期,全身感染或脓毒血症败血症综合征早期败血症休克难治性败血症休克MODS死亡,脏器低灌注表现,低氧血症(Pao22mmol/L）,三、脓毒症与机体免疫状态紊乱,致病微生物种类、感染数量、并发疾病、营养状况以及年龄等因素都会影响患者对脓毒症的反应患者的遗传学背景如基因多态性也可能决定着机体究竟出现免疫亢进还是免疫抑制多种抗生素和免疫调节类药物都已用于临床至今仍没有一种简便有效的检测危重病人特别是脓毒症休克的患者的免疫状况的方法,免疫亢进与脓毒症,感染、损伤和急性炎症时激活的单核巨噬细胞和淋巴细胞可释放大量促炎介质如TNF，IL-1，IL-6，IL-12，IL-18以及IFN-。垂体前叶细胞表达TNF和IL-1的受体炎症介质通过这些受体激活该细胞释放促肾上腺皮质激素、生长激素和促炎因子高迁移率族蛋白1（HMG1）免疫和神经内分泌系统的互作用以及炎症因子自身的级联瀑布反应是过度炎症反应的特点抗炎药物如糖皮质激素，内毒素抗体，TNF-拮抗剂，IL1R拮抗剂等,免疫抑制与脓毒症,脓毒症患者往往伴有免疫抑制迟发高反应的消失清除感染障碍易发生院内感染可能是抗炎策略失败的原因,免疫抑制的机制,淋巴细胞亚群功能的转换T淋巴细胞的无反应CD4T细胞，B细胞和树突状细胞的凋亡增加巨噬细胞抗原递呈能力减弱中性粒细胞表型功能的改变免疫增强剂IFN-可以恢复脓毒症患者免疫抑制造成的不良影响，恢复巨噬细胞释放TNF-的功能，并且能改善预后,免疫状态的演变,脓毒症是过度炎症的表现，而同时也诱发抗炎介质产生机体正常的应激反应其实是激活抗炎机制这两类物质可均处于亢进状态单核细胞失活造成免疫麻痹，而被称为代偿性抗炎反应综合征(CARS)，使免疫系统陷入更严重的紊乱而被称作混合性抗炎反应综合征(MARS)恢复免疫机能稳定可能是解决脓毒症的唯一方法在全身的抗炎反应占主导地位时可临床应用-干扰素或胸腺肽,细胞粘附因子（CAM）,脓毒症病灶在组织学上以显著的白细胞尤其是中性粒细胞浸润为特征，白细胞和内皮细胞之间产交互作用使白细胞向脓毒症病灶移动，而CAM在这两种细胞的协同表达调控这一作用CAM被促炎介质广泛上调后，促使中性粒细胞向非感染组织移行或浸润在感染部位，释放细胞毒性产物并导致组织损伤，引发MODS细胞间粘附因子-1（ICAM-1）在内毒素(LPS)介导的SIRS病理过程中起关键性捉作用，TNF-IL-1Il-b是细胞因子级联反应的过程内源性失控性炎症反应所致的“第二次打击”对抗体造成的损害，其损害程度往往比原打击所致的程度更严重,CMA按其结构特点分为四类,整合素家族免疫球蛋白超家族（IGSF）选择素家族钙离子依赖的细胞粘附素家族,细胞粘附因子（CAM）,采用CAM抑制剂能降低内毒素血症或细胞因子诱发休克模型的死亡率治疗脓毒症的药物如皮质醇，抗细胞因子抗体、牛磺酸、抗氧化剂，NO等可能改变CAM的功能临床应用CAM抑制剂尚有争论,四、脓毒症与凝血障碍,微生物直接细胞毒性作用炎症网络凝血功能异常,四、脓毒症与凝血障碍,链球菌、肺炎球菌或脑膜炎球菌引起的暴发性紫癜，说明 DIC与炎症级联反应在严重脓毒症的发病过程中密不可分微血栓出现于脓毒症的早期阶段，随着组织部分或全部再灌注，在数小时或数天后消失,蛋白C系统,是体内天然抗凝系统由蛋白C、蛋白S、血栓调理素及因子组成蛋白C活化后表现丝氨酸蛋白酶活性灭活a、a发挥抗凝作用,凝血酶,凝血酶除促凝血激活蛋白C，诱导前列环素合成发挥抗凝效应参与炎症过程，激活血管内使细胞p-选择素表达，引起中性粒细胞的单核细胞粘附，并对多形核白细胞有趋化作用诱导内皮-血小板活化因子激活中性粒细胞，产生炎症介质、TNF-、内毒素、促进组织因子（TF），尤其通过单核细胞放大凝血反应,蛋白C系统,蛋白C在严重脓毒症时可能发生损耗重组活化蛋白C可能通过调节凝血和炎症反应，阻断两者间的放大环，起到治疗脓毒症的作用机制可能与抗凝血，抗炎，促纤溶和调节内体细胞凋亡有关脓毒症对凝血机制紊乱即有高凝状态又存在纤溶抑制，故严重脓毒症时采用溶栓治疗，如给予重组人活化蛋白C(APC)、组织型纤溶酶原激活剂、尿激酶、低分子肝素等,血小板,ICU中血小板减少的病人住院时间长且死亡率高有人发现23%的危重病人至少有一次血小板计数10万/mm3,10%的病人5万/mm3;外科急诊ICU血小板减少的病人38%死亡，而对照组仅为20%；血小板计数迟缓升高预示后果较差一组257例住院2周以上的危重病人中，187例（64%）生存，在最初4天中都有明显血小板计数下降，但生存组在第一周回复到生理范围且持续增长，而死亡组在一周后回升无继续增长血小板下降与病情严重程度有关，进行性下降时预示病情严重和预后差研究表明,血小板减少的脓毒症病人64%有吞噬血细胞作用与高吞噬菌落刺激因子浓度，且抑制血小板膜糖蛋白（GPb/a）,故危重病人血小板进行性下降能提示严重脓毒症的发生,五、脓毒性休克,内毒素（LPS）是G-杆菌细胞外膜的主要成分 LPS进入血液循环后与LPS结合蛋白（LPSB）结合形成复合体，转运到单核巨噬细胞膜表面受体CD14分子，并锚定于细胞膜上，借助膜上的钟样受体4（TLR4）发挥生物学作用激活核因子AP-1和NKKB，在核内介导靶基因的表达，诱导多种细胞因子IL-1，IL-6,和TNF-，粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，粘附因子，趋化因子和急性期反应蛋白的基因表达参与炎症反应放大及延续（即级联瀑布效应）的多种酶的基因表达具有重要的调控作用，引起SIRS、脓毒症休克和MODS,脓毒性休克的治疗策略：,源头阻断清除中和LPS，应用脂炎A合成抑制剂、抗内毒素抗体、高密度脂蛋白（如白蛋白）、多粘药素B、LPS拮抗剂（E-5531）、阳离子抗菌肽（HCAP18）、血清淀粉样P组分（SAP）等应用抗LBP抗体和杀菌通透性增加蛋白（BPI）阻断LPS与LPB结合应用抗CD-14抗体阻断LPS-LPB复合物与CD-14的结合阻断胞浆内信号级联反应，应用特异性LPS信号通路抑制剂终点抑制:应用核因子KB（NF-KB）为靶点的拮抗治疗，包括抗氧化治疗、糖皮质激素、非甾体类抗炎药和NF-KB必须调节蛋白（NEMO）等,多巴胺,受体激动而改善心功能,增加尿量多巴胺主要改善受损内脏的灌注，当内脏灌注保持正常时，多巴胺几乎不再发挥作用动物实验显示，多巴胺可使血流远离内脏循环或促使肠缺血,去甲肾上腺素,选择去甲肾上腺素改善氧输送和组织再灌注，必须同时给予多巴酚丁胺去甲肾上腺素可增加心排血量,对储藏内脏血流量作用优于多巴胺乳酸盐水平始终较低显示组织再灌注较好对颅脑损伤患者的颅内压影响小,能更好地改善脓毒性休克患者的肾功能在逆转低血压方面比多巴胺更有效,皮质醇类药物,