脓毒血症免疫状态及其干预

脓毒症患者炎性免疫状态及其干预,聊城市人民医院重症医学科 吴铁军,脓毒症,脓毒症是ICU常见病症，是严重创伤、烧伤、感染、手术后常见的并发症，发病率呈逐年增长的趋势。2002年发表巴塞罗那宣言，2008、2012制定了脓毒症指南，世界脓毒症联盟从2012开始，把每年的9月13日定为世界脓毒症日。脓毒症发病机制复杂，涉及感染、炎症反应、免疫等一系列问题，并与机体多系统多器官的病理生理改变密切相关。重症脓毒症往往伴发MODS，死亡率极高，可达40-60%。对脓毒症的深入研究具有十分重要的意义。,3,PICCO监测容量复苏呼吸支持感染控制血糖控制,支持治疗的巨大进步不能实质性改善sepsis预后,High death rate of sepsis ?Why is the way?,遗传易感性：男性女性；黑种人白种人。IL-10-1082等位基因1是重症脓毒症的高危遗传密码,遗传及免疫研究的进展改变了对脓毒症的认识,免疫学：失控的全身炎症反应导致免疫失调,促炎介质,抗炎介质,SIRS,CARS,免疫刺激,免疫抑制,对立制约、互根互用、消长平衡、相互转化,脓毒症是矛盾体的统一,7,The shift from a pro-in-flammatory to an anti-inflammatory immune response predominant at the systemic level likely occurs before 24 h after diagnosis of shock.,脓毒症休克期存在免疫麻痹,I interpret Cure Unite,免疫干预治疗成为“希望之灯”,9,CD4T细胞亚群新分类：Th1 、Th2 、Treg 、Th17,CD4T细胞亚群,抗炎细胞Treg及其分泌的抗炎介质IL-10；促炎细胞Th17及分泌的促炎介质IL-17、IL-6在人体的炎性免疫稳态中发挥重要作用。,12,Treg /Th17和脓毒症的关系,Th17表达促炎介质：IL-17、IL-6,Treg 表达抗炎介质： IL-10,促炎/抗炎,Treg 、Th17均可通过细胞因子或直接接触机制,细胞免疫,脓毒症进展,脓毒症的发病的重要机制为炎性免疫失调，而Treg及Th17为重要的免疫调节细胞，并且分泌的相关炎性介质IL-10、IL-6、IL-17，那么它们在脓毒症中的作用如何？,一期研究：自2006年开始我们进行了脓毒症患者中Treg、Th17及其相关炎性介质IL-10、IL-6、IL-17；细胞免疫指标IS%（核仁银染面积）和人白细胞DR抗原(HLA-DR)表达的监测。二期研究：血液净化治疗，胸腺肽，乌司他丁,聊城市科学技术攻关计划 2011002天普基金项目01201121山 东 省 科 技 发 展 计 划项 目 2012YD18024,15,申请天普基金设计图片,一期研究为2006年7月2009年7月：选择入住我院ICU的脓毒症患者70例做为研究对象，按疾病严重程度分为普通脓毒症组（34例）、重症脓毒症组（21例）和脓毒症休克组（15例），流式细胞仪术检测脓毒症患者外周血中Treg、Th17及HLA-DR的的表达，酶联免疫法检测IL-17、IL-6、IL-10表达水平，银染镜检观测IS%的大小，了解脓毒症患者的炎性免疫情况。二期研究为2011年10月-2012年7月：选择入住我院ICU的重症脓毒症患者60例作为研究对象，检测患者外周血中Treg、Th17、IL-17、IL-6、IL-10及CD14细胞HLA-DR的表达水平，同时予以乌司他丁(300kU,3次/日)进行干预治疗，观察乌司他丁对重症脓毒症患者炎性免疫状态的影响。,17,支持论文： 中国呼吸与危重监护杂志, 2010, 09(04): 416-418.,结论一：脓毒症患者中Treg明显升高,相关技术内容及创新点,18,结论二：在脓毒症患者中Th17表达明显升高,支持论文：吴铁军,亢翠翠, 中华急诊医学杂志, 2012, 21(04): 378-380.,相关技术内容及创新点,脓毒症组,对照组,脓毒症患者中Th17表达明显升高,19,重症脓毒症患者细胞增殖能力下降,淋巴细胞Ag-NoR在健康组中的表达,淋巴细胞Ag-NoR在Sepsis组中的表达,支持论文：吴铁军，张丽娜 中国呼吸与危重监护杂志, 2010, 09(04): 416-418.,相关技术内容及创新点,脓毒症组,对照组,重症脓毒症患者存在免疫麻痹,支持论文：中国急救医学杂志, 2011, 31(9): 836-838.,相关技术内容及创新点,CD14+单核细胞人类白细胞抗原-DR(HLA-DR) 表达情况,对照组,脓毒症组,21,22,免疫调理治疗是人类战胜sepsis的最终出路。,用兵之法，恃吾而不恃敌,炎症调节+免疫调节 = ？,23,乌 司 他 丁,乌司他丁可以有效降低Treg的表达,相关技术内容及创新点,对照组,乌司他丁组,乌司他丁可有效降低重症脓毒症患者Th17的表达,相关技术内容及创新点,对照组,乌司他丁组,乌司他丁可提高重症脓毒症患者HLA-DR的表达,相关技术内容及创新点,乌司他丁可以改善脓毒症患者的免疫状态,乌司他丁组,对照组, 系统性研究并分析了Treg/Th17的动态消长和脓毒症患者不同阶段（脓毒症、重症脓毒症、脓毒症休克）炎性免疫特点之间的关系。Treg/Th17可以作为评估脓毒症患者炎性免疫状态的新指标。揭示乌司他丁可以通过调节Treg/Th17的表达维持机体炎性反应平衡，为以后的干预治疗提供新的切入点。,相关技术内容及创新点,发表的论文多次被引用。,相关研究成果已在中华急诊医学杂志、中华危重病急救医学、中国病理生理杂志中国急救医学杂志等国家核心期刊共发表论文14篇。获得山东省医药卫生三等奖，2013年山东省科技进步三等奖。相关论文多次在全国及山东省的危重病医学会议上进行发言交流并获奖。,其它相关研究,乌司他丁通过抑制NF-kB活化，减少TNF-的释放，减轻严重脓毒症血清损伤离体人肺血管内皮细胞的程度。在严重烧伤动物实验中，乌司他丁能显著抑制炎性介质及中性粒细胞蛋白酶的释放和氧自由基的产生，减轻烧伤后器官损伤程度。在心肺复苏的患者，乌司他丁干预后，NF-kB活性、IL-6、 TNF-的水平明显低于对照组，肌酸激酶、谷草转氨酶、谷丙转氨酶和肌酐值明显低于对照组，提示乌司他丁能够有效抑制CPR后机体炎症反应并保护患者重要脏器功能。,总结,脓毒症，尤其严重脓毒症发病率、死亡率高，需