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药物毒理学 LOGO 第一讲 第五章药物对肝脏的毒性作用 一 肝脏损伤的生理学与形态学基础 二 肝损伤的类型 第六章药物对肾脏的毒性作用 一 肾脏损伤的生理学与形态学基础 二 肾脏病理反应 LOGO 一 肝脏损伤的生理学与形态学基础 一 肝损伤的生理学基础门静脉 是肝的机能血管 肝的血管肝动脉 是肝的营养血管 肝脏的血液循环 门静脉 肝动脉 小叶间静脉 小叶间动脉 血窦 肝静脉 下腔静脉 营养物质 O2 LOGO 肝脏的功能1 消化与吸收功能2 代谢功能3 清除功能4 解毒与排泄功能 一 肝脏损伤的生理学与形态学基础 LOGO 二 肝损伤的形态学基础 肝的内部以门静脉 肝动脉和肝管为基础 可划分为肝叶和肝段 肝内部分为五叶 左外叶 左内叶 右前叶 右后叶和尾叶 每一肝叶又分成两段 每一肝段中由无数肝小叶组成 肝小叶是肝脏的基本单位 一 肝脏损伤的生理学与形态学基础 LOGO 一 肝脏损伤的生理学与形态学基础 肝小叶三区 图5 3 小叶中心区 毒性化学物的主要靶位带中区门周区 四 肝脏的组织结构 LOGO 一 肝脏损伤的生理学与形态学基础 图5 1肝小叶模式图 LOGO 图5 2肝小叶微细结构 一 肝脏损伤的生理学与形态学基础 LOGO 一 肝脏损伤的生理学与形态学基础 肝内细胞肝细胞 毒性化学物的主要靶点内皮细胞库普弗细胞 Kupffercell Ito细胞 星形细胞 LOGO 图5 3肝血窦细胞简图 一 肝脏损伤的生理学与形态学基础 LOGO 肝细胞 胆小管 Hering管 肝管 小叶间胆管 总肝管 总胆管 三 胆汁形成 一 肝脏损伤的生理学与形态学基础 LOGO 胆汁生成与以下原因有关 肝细胞对胆汁酸的摄取 胆汁酸在肝细胞内转运 毛细胆管的通透性 毛细胆管内微胶粒形成 因此 与胆汁生成机制有关的任何因素或多种因素的异常均可导致肝内胆汁淤积 一 肝脏损伤的生理学与形态学基础 LOGO 二 肝损伤的类型 表5 2药物引起肝损伤的类型 二 肝损伤的类型 LOGO 药源性肝脏疾病的范围涵盖了整个肝脏疾病谱 几乎所有类型的肝胆疾病都可以通过不同药物诱导出来 其损伤机制包括直接损伤 间接损伤和免疫损伤 直接损伤是指药物直接损伤肝细胞内质网 线粒体等细胞器 间接损伤是指药物抑制或诱导肝药酶 增加另一种药物的毒性 如红霉素和卡马西平合用时 红霉素可使卡马西平的血药浓度显著增加而导致卡马西平中毒 免疫性肝损害是指某些药物或其代谢产物可与肝内特异性蛋白质结合成抗原 经巨噬细胞加工后递程给免疫细胞 引起一系列免疫反应而引起肝损害 如在替尼酸所致的中毒性肝炎病人血清中发现了抗肝细胞微粒体抗原的自身抗体 二 肝损伤的类型 LOGO 在药源性肝损害的各种临床病理表现之中 急性肝炎是最为常见的临床病理表现 约占90 包括急性肝细胞毒性肝炎 急性胆汁淤积性肝炎和急性混合性肝炎 其它类型的肝损害还有慢性肝炎和 或肝硬化 肉芽肿性肝炎 脂肪变性 肝血管病变及肝肿瘤等 目前已确定的具有肝毒性的药物数量超过1100种 二 肝损伤的类型 LOGO 一 肝细胞脱变或死亡 hepatocellulardegenerationanddeath 肝细胞死亡模式 凋亡 程序性死亡 概念 机体用于清除不再需要或不再有正常功能细胞的正常生理过程 形态学标志 与 坏死细胞 区别 细胞萎缩 核染色质密集 质膜保持完整 形成凋亡小体及无炎症反应 坏死 细胞大块肿胀 核染色质集聚 线粒体极端肿胀 质膜碎裂及细胞碎片形成 坏死局部出现炎症 二 肝损伤的类型 LOGO 坏死模式 1 灶状2 带状1带少3带 小叶中心区 多对乙酰氨基酚特异性地损伤3带肝细胞3 全腺泡状 全小叶状 二 肝损伤的类型 LOGO 药物影响肝细胞的靶点 线粒体 质膜 质膜起泡 如对乙酰氨基酚 内质网 如对乙酰氨基酚 细胞核 如黄曲霉素B 半乳糖胺 溶酶体 二 肝损伤的类型 LOGO 急性药物肝坏死的机制包括 1 脂质过氧化 如黄曲霉素B 半乳糖胺 2 不可逆地与生物大分子结合 如对乙酰氨基酚 可卡因 3 线粒体损伤 4 大量钙内流 钙超载 5 免疫反应 如氟烷 双氯芬酸 共同特征 反复接触毒物 通常是药物 形成了药物 蛋白质加合物 二 肝损伤的类型 LOGO 二 脂肪肝 fattyliver 概念脂质积聚含量超过总重量5 的肝脏特点肝急性中毒的常见反应 可逆 不引起肝细胞坏死 二 肝损伤的类型 LOGO 分类大泡脂肪变性 如乙醇等微泡脂肪变性 如四环素 丙戊酸钠等 导致脂肪肝的化学因素 1 脂蛋白合成抑制 2 甘油三酯与脂蛋白结合降低 3 极低密度脂蛋白转运受干扰 4 经由线粒体的脂质氧化损害 5 脂肪酸合成增加 二 肝损伤的类型 LOGO 三 胆汁淤积 cholestasis 概念 胆汁生成量下降或胆汁中某一溶质分泌障碍 可分为肝内性和肝外性生化特征 某些正常情况下在胆汁中浓缩的化合物 尤其是胆盐和胆红素 的血清含量升高 二 肝损伤的类型 LOGO 原因 胆管系统完整性受损 胆汁形成与分泌障碍肝内胆汁淤积见于原发性胆汁性肝硬化 病毒性肝炎 酒精中毒 妊娠 缺氧 家族性肝内胆汁淤积 药物 如氯丙嗪 硫脲嘧啶 磺胺类 红霉素 呋喃类 青霉胺 磺胺甲唑 睾酮及其他蛋白同化激素 口服避孕药 保泰松 对氨水杨酸 异烟肼 华法林 丙咪嗪等 全身感染等 二 肝损伤的类型 LOGO 引起肝外胆道梗阻的原因很多 如结石 寄生虫 蛔虫 华支睾吸虫 炎症 肿瘤 狭窄 手术 外伤 腔外肿瘤或淋巴结压迫 等 肝内胆管机械性梗阻也可引起阻塞性黄疸 见于肝内胆管结石 肝实质或 和 胆管炎症 肝肿瘤 胆道闭锁或发育不全等 二 肝损伤的类型 LOGO 四 血管损伤血管损伤 vascularinjury 不仅战时常见 在和平时期由于工农业和交通事业迅速发展 以及医源性血管插管 造影等检查的增多 发生亦不少见 在身体各部位血管损伤中 以四肢血管损伤较多 其次为颈部 骨盆部 胸部和腹部 动脉损伤多于静脉 肝静脉闭塞病变 双苄基异喹啉类生物碱 达卡巴嗪 口服避孕药肝紫癜 同化激素 二 肝损伤的类型 LOGO 五 肝硬化概念 慢性肝损伤晚期 纤维组织逐渐增多 肝脏微循环变形引起细胞缺氧并重建 最终肝脏结构由纤维组织壁包绕互连成为重建肝细胞结节 类型 门脉性肝硬化 坏死后性肝硬化 胆汁淤积性肝硬化 二 肝损伤的类型 LOGO 有害因素 长期饮酒 含砷的药物和甲氨蝶呤 甲基多巴 呋喃妥因 异烟肼 双氯芬酸 慢性活动性肝炎 如不及时停药 也可导致肝硬化 六 肿瘤有害因素 亚硝酸盐 合成抗氧化剂 药酶诱导剂如苯巴比妥等 二 肝损伤的类型 LOGO 三 引起急性肝损害的药物 一 引起急性肝细胞毒性肝炎的药物 共有几百种药物可以引起急性肝细胞毒性肝炎 最多见 研究较充分的主要有三种 对乙酰氨基酚 异烟肼 氟烷 对乙酰氨基酚N 乙酰对苯醌亚胺 NAPQI 异烟肼乙酰异烟肼乙酰肼 引起生物膜脂质过氧化 线粒体内Ca2 过多 氟烷性肝炎发生率低 但常为致死性爆发性肝坏死 机制为其代谢物引起免疫反应 LOGO 二 引起急性胆汁淤积的药物 1 单纯胆汁淤积 睾酮衍生物 口服避孕药 雌激素 红霉素 硫唑嘌呤 阿糖胞苷 环孢素等 2 急性胆汁淤积性肝炎 吩噻嗪类 三环类抗抑郁药 非甾体抗炎药 卡马西平 大环内酯类 阿莫西林 磺胺类药物 苯妥英钠 卡托普利等 3 引起急性混合性肝炎的药物 非甾体抗炎药 大环内酯类 别嘌醇 奎尼丁 苯妥英钠等 三 引起急性肝损害的药物 LOGO 四 药源性肝脏疾病的对策 一 预防 主要进行药物的动物或细胞模型试验 其后在药物研发的不同阶段对志愿者进行药物安全性评价 预防措施主要包括 1 避免使用肝损害的药物 2 避免使用属于同一生化家族的药物 3 避免同时使用多种药物 4 控制缺乏抵御活性代谢物能力的营养不良者以及酗酒者的用药 5 注意老年人对药物肝毒性更加易感 6 密切注意HIV感染患者的用药情况 LOGO 二 诊断诊断的主要依据是患者在用药前没有发生该病 用药后才出现症状 而且在大多数情况下 停药后病情显著好转 鉴定引起这种反应最好的方法是对所有用过的药物作一个明细时间表 尤其要怀疑在发病前3个月内就开始使用的某一可能具有肝毒性药物的任何治疗 药源性肝病主要诊断指征 1 过敏现象2 用药1 4周后出现ALT增高3 胆红素增加4 有肝内淤胆和 或肝实质细胞损害 四 药源性肝脏疾病的对策 LOGO 三 治疗对于解救对乙酰氨基酚过量所致肝炎一般使用N 乙酰半胱氨酸 NAC 机制是中和已形成的有害活性代谢物 这是当前惟一比较成熟的治疗药物肝毒性的方法 四 药源性肝脏疾病的对策 LOGO 第六章药物对肾脏的毒性作用 肾脏的生理功能1 机体代谢产物的排泄 2 调节细胞外液量和渗透压 3 电解质成分以及酸碱平衡的维持 4 某些激素的合成和释放 LOGO 一 肾脏损伤的生理学与形态学基础 肾小体 肾小管 肾小球 肾小囊 近端小管 髓袢细段 远端小管 肾单位结构图 肾单位 LOGO 肾脏对药物易感的原因 1 肾血流量丰富2 肾髓质的逆流倍增作用3 肾脏的高代谢活性4 肾小管在药物代谢中的作用5 活性物质的产生6 肾小球的结构 一 肾脏损伤的生理学与形态学基础 LOGO 一 肾脏损伤的生理学与形态学基础 LOGO 一 肾脏损伤的生理学与形态学基础 评价肾脏损伤的功能性测定 非特异性指标 尿量 渗透性 pH值和尿液成分 包括电解质 尿糖 尿蛋白 功能性指标 1 肾小球滤过率 glomerularfiltrationratio GFR 概念 单位时间内 每分钟 两肾生成的超滤液量 正常值 125ml min LOGO 一 肾脏损伤的生理学与形态学基础 测定方法 菊粉 内生肌酐意义 不仅反映肾小球的功能 而且还反映肾浓缩能力 临床常用指标 1 血尿素氮 BUN 2 血肌酐 2 肾血流量 renalplasmaflow RPF 正常值 650ml min 测定方法 碘锐特 对氨基马尿酸 PAH LOGO 二 肾脏病理反应 一 急性肾功能衰竭 acuterenalfailure ARF 概念一种可逆的肾小球和肾小管排泄功能不全 其特征为GFR突然减少引起氮质血症 是肾脏对药物毒性最常见的反应 机制图6 1所示 LOGO 二 肾脏病理反应 急性肾损伤 血管效应 肾小管效应 超滤系数 肾血流量 梗阻 回漏 滤过压 肾小球滤过率 图6 1急性肾功能衰竭降低肾小球滤过率的机制 LOGO 二 毒性刺激的适应性 adaptationfollowingtoxicinsult 肾单位对肾毒性刺激的反应机制 图6 2 二 肾脏病理反应 LOGO 对肾单位的损伤 未受损细胞 受损细胞 细胞死亡 代偿性增生 细胞适应 细胞增殖 细胞修复 上皮重新生成 分化 肾单位结构和功能恢复 细胞适应 图6 2肾单位对肾毒性刺激的反应 二 肾脏病理反应 LOGO 二 肾脏病理反应 细胞适应反应 金属硫蛋白 MT 分子量低 巯基含量高 能大量结合重金属离子热休克蛋白HeatShockProteins HSPs 后果 短期代偿 肾功能恢复长期代偿 慢性肾功能衰竭 LOGO 三 慢性肾功能衰竭 chronicrenalfailure CRF 概念其特征为肾小球滤过率渐进性 不可逆性下降 机制是肾小球对肾损伤的血流动力学反应的结果 是一种继发性的病理生理损伤 二 肾脏病理反应 LOGO 对残余肾小球的肾小球压力和流速持久代偿性的增加 可导致对毛细血管机械性损伤 其原因 1 对内皮细胞剪切力的增加 2 对肾小球毛细血管壁的损伤 使通透性改变 3 穿过毛细血管漏出增加 局部大分子沉积 使肾小球系膜增厚 二 肾脏病理反应 LOGO 三 肾脏毒性药物 一 非甾体抗炎药 NSAIDS 代表药物 对乙酰氨基酚 阿司匹林 布洛芬 萘普生 吲哚美辛等 肾毒性类型 1 急性肾功能衰竭 acuterenalfailure ARF 使用大剂量NSAIDS后数小时可引起 表现为肾血流量和肾小球滤过率减少及少尿 停药后通常可逆转 LOGO 2 镇痛剂肾病 analgesicnephropathy 长期服用NSAIDS 如对乙酰氨基酚 3年 引起 不可逆 机制 对乙酰氨基酚在肾皮质被微粒体细胞色素P450氧化酶系氧化为有毒代谢物所致 镇痛剂抑制肾脏前列腺素PGE2的产生 导致髓质血管收缩 髓襻血流量降低 以致局部缺血 缺氧 使间质细胞受损 镇痛剂引起肾组织过敏反应 镇痛剂引起肾髓质小血管硬化 三 肾脏毒性药物 LOGO 病理特征 近曲小管坏死 伴有血尿素氮和血清肌酐增高 肾小球滤过率和肾血流量降低 水 钠和钾分级排泄增加 尿中葡萄糖 蛋白和刷状缘酶系增高 3 肾间质肾炎较为少见 原因甚多 因滥用止痛剂 尿路感染及各种药物毒性所致 病理特征 弥漫性间质水肿伴炎症细胞浸润 患者通常血清肌酐升高伴蛋白尿 停药后 1 3个月内改善 三 肾脏毒性药物 LOGO 二 氨基糖苷类抗生素 AGs 代表药物 新霉素 卡那霉素 庆大霉素 链霉素 临床表现 伴有肾小球滤过率降低 血清肌酐和尿素氮增加的非无尿性肾功能衰竭 三 肾脏毒性药物 AGs抗生素都是高度阳离子性的化合物 给药后不经体内代谢 绝大部分经肾脏以原形排泄 其中小部分在肾小球滤过后 会残留在近曲肾小管S1和S2片