利用SPSS估算血管外给药的药动学参数-莫志江.

算药物包封率 1 根据微球实测药物百分含量与理论药物百分含量的百分比求算 微球的包封产率 7 结果见表5 表5 依托泊苷明胶微球载药量和包封率Tab5 Thedrug loadingandtheembeddingratio 批号20 x s 载药量 20 9520 8021 06 表面吸附量 2 732 873 02 包封率 86 9786 2085 66 包封产率 62 7962 8562 70 好 粘连度低的微球 依托泊苷为难溶性药物 作者以水溶性高分子材料PVP为分散介质 将药物与PVP制 成固体分散体微粉化后再混悬于明胶溶液中 通过正交试验筛选 用乳化缩聚法制 得依托泊苷明胶微球 该微球载药量较高 外观圆整 粒径分布在肺靶向微球要求范 围内 参考文献 1 2 3 4 曾凡彬 杨红 陆彬 等 盐酸川芎嗪肺靶向微球的研究 J 药学学报 1996 31 2 132 IllumL DavisSS Thetargetingofdrugsparenterallybyuseofmicrospheres J JParenterSciT echnol 1986 36 1 242 AisnerJ LeeE Etoposide Currentandfuturestatus J Canc er 1991 67 Suppl1 215 MoritaT SakamuraY HorikiriY etal Applicabilityofvariousamphiphilicpolymerstothemo dificationofproteinreleasekinet icsfrombiodegradablereservoir typemicrospheres J EurJPharmBiopharm 2001 51 1 45 5 MoritaT HorikiriY SuzukiT etal Preparationofgelatinmicrop articlesbyco lyophlizationwithpoly ethyleneglycol character izationandapplicationtoentrapmentintobiodegradablemicro spheres J IntJPharm 2001 1 127 6 7 8 徐希明 张钧寿 微球给药系统的工艺优化研究 J 中国现代应用药学 1999 16 3 1 李凤前 胡晋红 喷雾干燥环丙沙星白蛋白微球的载药量和包封产率 J 中国抗菌素 杂志 2001 26 4 256 ShahJ ChenJ Increasedsolubilityanddissolutionratebyetopo sidesoliddispersions J IntJPharm 1995 113 1 103 9 杨永新 李岩 孙殿甲 等 交联固化对明胶微球质量的影响 J 西北药学杂志 2001 16 1 40 收稿日期 2003 08 25 20 94 0 132 87 0 1586 27 0 6562 78 0 07 3 讨论与结论 采用乳化缩聚法制备难溶性药物肺靶向明胶微球 球径7 30 m 控制药物粒径是 制备微球的关键 作者借助亲水性载体PVP的作用 将依托泊苷与不同比例PVP充 分研磨 使药物与载体以氢键 络合及静电等作用力结合形成固体分散体 使依托泊 苷药物晶形由粗柱状结晶转变成絮状微晶 有效地控制药物粒径在1 5 m左右 药 物与PVP比例在1 0 2 0 5均可达到理想效果 PVP比例太小 药物结晶转形不完全 比例太大则导致微球粘连 微粉化后的药物微晶由于载体的分散作用 不产生聚集 另外 由于PVP的亲水性 改善了依托泊苷与明胶的亲和力 使药物在明胶水溶液中 得到很好的分散 而且 固体分散体的形成 较大程度增加了依托泊苷的溶出度 8 有利于提高药物生物利用度 实验表明 所制得的微球外观球形及粒径分布较为理 想 为难溶性药物明胶微球的制备提供了一种有效的粒径控制方法 明胶固化通常采用甲醛或戊二醛 9 由于依托泊苷在碱 性条件下不稳定 故采用戊二醛在中性介质交联固化 以2 戊二醛 异丙醇溶液作为固化剂 控制W O型乳剂冷却速度及固化剂加入速度 5 10 搅拌 固化3h 能得到分散性 利用SPSS估算血管外给药的药动学参数 广西壮族自治区人民医院药剂科 广西 南宁莫志江 摘要 目的 利用SPSS估算血管外给药室模型的药动学参数 方法 使用SPSS的非线性回归 nonlinearregression 拟合模拟的两室模型血管外给药的药 时数据 依据95 置信区间决定是否在模型中保留滞后时间 t 项 结果 SPSS估算的药动lag学参数准确可靠 根据t项是合理的 结论 SPSS适用于估算血管外给药室模型lag95 置信区间决定是否在模型中保留tlag的 药动学参数 关键词 非线性回归 SPSS 药动学参数 拟合 血管外给药 中图分类号 R969 1 文献标识码 A 文章编号 1007 7693 2005 03 0221 04 EstimatingthepharmacokineticparametersinextravascularadministrationbySPSS MOZhi jiang DepartmentofPharmacy ThePeople sHospitalofGuangxiZhuangAutonomousRegio n Nanning China ABSTRACT OBJECTIVE Toestimatethepharmacokineticparametersofcompartmentmodelswithextravascularadmin istration 年月第22卷第3MAP 2005July Vol 22 3 221 usingSPSS METHOD Concentration timedatafromthesimulationoftwo compartmentmodelwiththe1storderabsorptionandlagtime t werefittedusingSPSSnonline arregression 95 confidenceinterval 95 CI fortasusedtodetermineifttemre laglagwlagimainedinthemodel RESULTS ThepharmacokineticparametersobtainedfromSPSSwereexactandreliable Itwasreasonabl etodetermineifttemremainsinthemodelaccordingtoits95 CI CONCLUSION SPSSissuitableforestimatingthepharmacoki lagineticparametersofcompartmentmodelswithextravascularadministration KEYWORDS nonlinearregression SPSS pharmacokineticparameters fit extravasculara dministration 药动学参数的估算一般使用3P87或3P97软件 笔者在工作中发现 利用SPSS强大的 数据处理能力同样可以很好地完成药动学参数的所有估算 结果准确可靠 且对拟 合出的参数提供95 置信区间 95 confidenceinterval 95 CI 这对于进一步分析拟 合结果十分有用 1 材料1 1 数据来源 两室模型血管外给药 一级吸收过程的药 时公式为 t t t t k t t laglag lagC A A A1 Ae公式 1 1e2e2 表1 依据两室模型血管外给药 一级吸收过程 含滞后时间 模拟产生的药 时数据 Tab1 Concentration timedatafromthesimulationoftwo com partmentmodelwiththe1storderabsorptionandtlag 时间 h 0 200 400 600 801 00 1 浓度 mg L时间 h 2 004 008 0012 0016 00 1 浓度 mg L 2 6983 6003 5273 1052 614 1 1460 6790 4500 3020 202 为便于验证结果 依公式 1 所计算出的理论血药浓度进行拟合 设模型的基本参数 为Xmg F 1 ka 0 103h 2h 0 1h Ag L Ag 1 20m2 1mL 1 T02h 按以上参数计算出的理论药 时数据见表lag 0 1 实际输入SPSS的浓度数据按公式 1 自动产生 精确至小数点后 16位 1 2 数据处理 使用SPSS10 0forWindows 主要为非线性回归 nonlin earregression 1 1 1 1 2 方法与结果 2 1 单室模型 一级吸收过程的拟合 该模型的药 时公式为 F X k0 k t t k t t lag lag c e e 公式 2 V k k 将公式 2 输入SPSS的非线性回归 将X10mg F 10 的原假设代入 分别按考虑和忽 略t项拟合表1的数据 结lag果见表2 表3 表2 SPSS依据单室模型 一级吸收过程 含t 拟合所得的药动学参数lag Tab2 ThepharmacokineticparametersestimatedbySPSSaccordingtoone compartmentmodelwiththe1storderabsorptionandtlag Parameter k h StartingValue 0 20 010 20 Estimate8 Std Error7 95 ConfidenceIntervalLower 8 0 Upper25 k h 1 V Lt hlag 22 注 1 R 0 97275 AdjustedR 0 95095 2 关闭权重 3 会聚精度 1E 8 22Note 1 R 0 97275 AdjustedR 0 95095 2 Weightoff 3 Convergenceprecision 1E 8 表3 SPSS依据单室模型 一级吸收过程 不含t 拟合的药动学参数lag Tab3 ThepharmacokineticparametersestimatedbySPSSaccordingtoone compartmentmodelwiththe1storderabsorptionwithouttlag Parameterk hk h 1 StartingValue 0 20 010 2 Estimate4 Std Error1 95 ConfidenceIntervalLower1 Upper7 1 V L 22注 1 R 0 96923 AdjustedR 0 95384 2 关闭权重 3 会聚精度 1E 8 22Note 1 R 0 96923 AdjustedR 0 95384 2 Weightoff 3 Convergenceprecision 1E 8 以表2或表3的结果 Estimate 为基础 其他药动学参数的求算请参考有关文献 2 2 两室模型 一级吸收过程的拟合 将公式 1 输入非线性回归 分别按考虑和忽略t项拟lag 合表1的数据 结果见表4 表5 以表4或表5的结果 Estimate 为基础 其他药动学参 Jul 表4 SPSS依据两室模型 一级吸收过程 含t 拟合所得的药动学参数lag Tab4 ThepharmacokineticparametersestimatedbySPSSaccordingtotwo compartmentmodelwiththe1storderabsorptionandtlag ParameterAg L1 m 1 StartingValue 10 10 1 0 010 50 Estimate20 0 Std Error1 16410E 122 33671E 143 85733E 15 4 91426E 163 62234E 144 96454E 16 95 ConfidenceIntervalLower20 0 Upper20 0 h 1 Ag L2 m h 1 1 ka ht hlag 22 注 1 R 1 00000 AdjustedR 1 00000 2 关闭权重 3 会聚精度 1E 8 22Note 1 R 1 00000 AdjustedR 1 00000 2 Weightoff 3 Convergenceprecision 1E 8 表5 SPSS依据两室模型 一级吸收过程 不含t 拟合所得的药动学参数lag Tab5 ThepharmacokineticparametersestimatedbySPSSaccordingtotwo compartmentmodelwiththe1storderabsorptionwithouttlag Parameter 1 A1 mg L 1 h 1A2 mg L 1 h 1 ka h StartingValue 10 10 10 010 5 Estimate333 Std Error73127 95 ConfidenceInterval LowerUpper 0991 13 13 22 注 1 R 0 99972 AdjustedR 0 99937 2 关闭权重 3 会聚精度 1E 5 22Note 1 R 0 99972 AdjustedR 0 99937 2 Weightoff 3 Convergenceprecision 1E 5 数的计算公式为 ln2ln2ln2t t tk 1 2 1 2 1 2 k A k A k 2 k1 k k Ak Ak k1 2 21 kk21 10 F X k AAA A20 k 21 1 Vc AUC21 CL0 s Ak k1 F X0 AUC0 2 3 室模型的选择 2 以AdjustedR为指标 越大越好 22 AdjustedR 1 1 R n 1 n m 1 3 1 3P87拟合血管外给药的数据 有考虑和忽略t项两种形式 因此有文献拟合时将其lag 忽略 这不一定合理 本实验依据t的95 CI来解决这个lag问题 3 1 1 如果拟合后t的95 CI包含零 表2 表明从统计lag学的意义来说该参数的存在对模 型无显著影响 P 0 05 尽管数值 0 0850 相对较大 仍可将它忽略 也就是将它从 2 模型中剔除后重新拟合 表3 此时 虽然R稍有下降 但2AdjustedR反而增大 且模型 中其他参数的95 CI均不包 含零 表明拟合相对较为成功 但这不一定是最佳模型 须与 2其它模型的AdjustedR进行比较 3 1 2 如果拟合后t的95 CI不包含零 表4 表明该参lag数的引入对模型有显著影响 P 0 05 尽管数值 0 02 相 22对较小 不应将它忽略 否则 R或AdjustedR将有明显下 n代表实验数据的个数 m代表模型中参数的个数 本例单室模型m 4 两室模型m 6 如不含滞后时间t项则需再lag减1 从表2 5的结果来看 表1的药 时数据最为符合两室 2 模型 一级吸收过程 含t项 AdjustedR 1 00000 lag 降 Pk 单室模型 ka 等 两室模型 其次应尽可能接 近最终结果 从表2 表5的结果来看 SPSS的非线性回归对启动值的要求较为宽松 并不要求很接近最终结果 但偏差 2过大易造成拟合失败 软件有提示 或错误的拟合结果 R 低或绝对值大于1 所得参数为负值等 此时 应重新设置启动值进行拟合 直至得 出较为理想的结果 卡托普利延迟起释型缓释片的研制 骆快燕 1 2 姚彤炜 1 黄安琪 2 1 浙江大学药学院 浙江 杭州 2 杭州民生药业集团有限公司 浙江 杭州 摘要 目的 制备适用于临睡前服用 间隔4 6h后于次日凌晨开始释放药物并持续释放较长一 段时间的卡托普利延缓片 方法 用干压包衣技术制备卡托普利延缓片 中心组合设计优化处方 人工神经网络预测 释药时滞 在SAS上进行多元线性回归 并对优化结果进行验证 从而确定衣层处方 然后以卡托普利缓释片为对照制剂 以相似因子f2为筛选指标 确定片芯组成 从而 确定最终处方 结果 所优化的卡托普利延缓片体外释药时滞为5h 开始释放后与对照制剂有良好的相似 性 f2 64 06 体外释放符合一级动力学规律 结论 以干压包衣技术制得包芯片 由衣层控制延迟释放的释药时滞 由衣层和片芯共同 控制药物缓慢释放 关键词 卡托普利 延迟起释 缓释片 干压包衣技术 中图分类号 R943 41 R972 4 文献标识码 A 文章编号 1007 7693 2005 03 0224 05 Preparationofcaptoprildelayed onset sustainedreleasetablets LUOKuai yan YAOTong wei HuangAn qi 1 CollegeofPharmaceuticalSciences ZhejiangUniversity Hangzhou China 2 HangzhouMinshengPharmaceuticalGroupCO LTD Hangzhou China ABSTRACT OBJECTIVE Topreparecaptoprildelayed onset sustainedreleasetabletsthatstartreleasingafteralagtime5h METHODS Captoprildelayed onset sustainedreleasetabletswerepreparedwithdry coatedtechno