第九章 合成抗菌药

第九章 化学治疗药,Chemotherapeutic Agents,What is chemotherapy?,The prevention or treatment of disease by the use of chemical substances. The term is some times restricted to the treatment of infectious diseases with antibiotics and other drugs or to the control of cancer with antimetabolites and similar drugs.,第一节 喹诺酮类抗菌药,Quinolone Antimicrobial Agents,诺氟沙星Norfloxacin,氟哌酸, 1-乙基-6-氟-4-氧代-1,4-二氢-7-(1-哌嗪基)-3-喹啉羧酸 1-Ethyl-6-fluoro-4-oxo-1,4-dihydro-7-(1-piperazinyl)-3- quinolinecarboxylic acid,Synthesis,Physical and Chemical Properties, Acidity and basicity: 在醋酸，盐酸或氢氧化钠液中易溶 Stability: 室温下相对稳定、光照分解、脱羧 Identification: 叔胺反应(与丙二酸，醋酐反应显红棕色) 有机氟化物的鉴别反应,Action Mechanism,Metabolism, 代谢物是3位羧基和葡萄糖酸结合物 哌嗪环很容易被代谢，其代谢物活性减少代谢物结构差别较大 Norfloxacin 约30%以原药由尿排出,Clinical Use, 治疗敏感菌所引起尿道、肠道等感染性疾病,Side effects, 与金属离子络合（Fe3+，Al3+，Mg2+，Ca2+） 胃肠道反应和心脏毒性,Structure-Activity Relationship,常用喹诺酮类药物,第二节 抗结核药物,Tuberculostatics, WHO呼吁：“肺结核已成为全球成年人主要疾病由于耐药病人的发生，如不采取积极防治，结核病有可能再次成为不治之症的危险。” 我国现有3.3亿感染者，有590万病人，每年死亡25万人。,TB cases and deaths linked to HIV now at alarming levels in Africa, In most areas of the world, the battle against tuberculosis is being successfully fought, but in Africa the disease has reached alarming proportions with a growing number of TB cases and deaths linked to HIV. March 24, 2005,Classification, 合成抗结核药物 Synthetic Antitubercular Agents 异烟肼、盐酸乙胺丁醇、对氨基水杨酸钠 抗结核抗生素 Antitubercular Antibiotics 利福平、利福喷汀,异烟肼 Isoniazid, 4-吡啶甲酰肼 4-Pyridinecarboxylic acid hydrazide,Chenmical and physical Property,Synthesis,盐酸乙胺丁醇 Ethambutol Hydrochloride, 2,2-(1,2-亚乙二亚氨基)双-1-丁醇二盐酸盐 2,2-(1,2-Ethanediyldiimino)bis-1-butanol dihydrochloride,利福平 Rifanpin 利福喷汀Rifapentine, 大环内酰胺类 为天然抗生素利福霉素经结构改造得到的半合成抗生素,理化性质, 分子中含1，4-萘二酚结构，碱性条件下易氧化 成醌(phenone)类物质而变色。 缩醛氨基哌嗪在强酸中易分解，生成醛和氨基哌 嗪，稳定pH为46.5,第三节 磺胺类药物及抗菌增效剂,Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synergists,Introduction, 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元使死亡率很高的细菌性传染疾病得到控制 从发现、应用到作用机制学说的建立，只有短短十几年的时间 作用机制的阐明，开辟一条从代谢拮抗寻找新药的途径 对药物化学的发展起了重要的作用,磺胺嘧啶Sulfadiazine SD, 4-氨基-N-2-嘧啶基-苯磺酰胺 4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide,Discovery,1932年Damagk发现了百浪多息（Prontosil） 百浪多息治疗由葡萄球菌引起败血症,理化性质,Sulfadiazine钠盐水溶液能吸收空气中二氧化碳，析出沉淀 稀盐酸、强碱中溶解,磺胺甲口恶唑 Sulfamethoxazol, 半衰期为11h，抗菌作用较强。多与抗菌增效剂Trimethoprim合用，称复方,甲氧苄氨嘧啶Trimethoprim,5-(3,4,5-三甲氧基苯基)甲基-2,4-嘧啶二胺5- (3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl-2,4-pyrimidine diamine,Action Mechanism,可逆性地抑制二氢叶酸合成酶,代谢拮抗,与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用 或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长,抗代谢物的设计,多采用生物电子等排原理（Bioisosterism） 代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中,Clinical Use,Trimethoprim常与Sulfamethoxazole或Sulfadiazine合用治疗呼吸道感染、尿路感染，肠道感染、脑膜炎和败血症等 对伤寒、副伤寒疗效不低于氨苄西林 也可以与长效磺胺类药物合用，用于耐药恶性症的防治,具有磺胺结构的、利尿药、降血糖药,格列齐特,氢氯噻嗪,第四节 抗真菌药物,Antifungals Drugs,浅表层真菌感染, 常见病 表现在皮肤、粘膜、皮下组织 由于居住环境较差、气候潮湿， 卫生习惯不好，生活质量低下的人群更易发生,深部脏器的真菌感染, 发病率愈来愈高，也愈来愈严重 抗生素的大量使用或滥用导致菌群失调 各种免疫抑制剂、皮质激素、放射治疗使机体对真菌的抵抗力下降大型手术、器官移植、白血病、艾滋病等严重疾病摧毁免疫力 对抗真菌药物的研究与开发受到重视,Classification, 抗真菌抗生素 两性霉素、灰黄霉素 唑类抗真菌药 克霉唑、氟康唑、酮康唑,氟康唑 Fluconazole, 2-(2,4-二氟苯基)-1,3-双(1H-1,2,4-三氮唑-1-基)-2-丙醇 2-(2,4-Difluorophenyl)-1,3-bis1H-1,2,4-triazol-1-yl)propan-2-ol,Action Characters, 可口腹静脉注射，生物利用度(Bioavailability)近100 可透过血脑屏障，更适宜于治疗脑内感染疾病,Synthesis,Mechanism,抑制真菌细胞色素P-450，抑制麦角甾醇的生物合成,抗菌谱,新型隐球菌白色念珠菌其他念珠菌黄曲菌,烟曲菌皮炎芽生菌粗球孢子菌荚膜组织胞浆菌,第五节 抗病毒药物,Antiviral Agents,病毒 Virus, 病毒是能感染所有生物细胞的微小有机体 利用宿主细胞的代谢系统进行寄生和增殖，病毒一旦进入宿主细胞立即开始循环式感染或停留在宿主细胞内， 被某种发病因子激活，就可以在动物或人体内产生细胞毒性或引起各种疾病,理想的抗病毒药物, 能有效地干扰病毒的复制，又不影响正常细胞代谢 至今还没有一种抗病毒药物可达到此目的 许多抗病毒药物在达到治疗剂量时对人体亦产生毒性,研究抗病毒药物的困难, 因为病毒没有自己的代谢系统，必须依靠宿主细胞进行复制 某些病毒又极易变异,研究现状, 抗病毒药物的发展远没有抗细菌、抗寄生虫及抗真菌药物的快 目前还没有真正能完全治愈病毒感染疾病的药物， 但随着病毒分子生物学和病毒宿主细胞相互作用的深入研究，抗病毒药将有新的发展,Classification,三环胺类 核苷类*和多肽类,盐酸金刚烷胺Amantadine Hydrochloride,三环3.3.1.13,7癸烷-1-胺 盐酸盐Tricyclo3.3.1.13,7decan-1-amine hydrochloride,Clinical Use,在48小时内对由A型流感病毒引起的呼吸道感染疾病有效 而对B型流感病毒引起的呼吸道感染则无效,利巴韦林 Ribavirin 三氮唑核苷, 1-b-D-呋喃核糖基-1,2,4-三氮唑-3-甲酰胺 1-b-D-Ribofurannosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide,Clinical Use, 广谱抗病毒药 用于治疗麻疹、水瘟、腮腺类等 也可用喷雾、滴鼻治疗上呼吸道病毒感染 静脉注射治疗小儿腺病毒肺炎 对流行性出血热有效,阿昔洛韦 Aciclovir,9-(2-羟乙氧基)甲基鸟嘌呤9-(2-Hydroxyethoxy)methylguanineIndication:抗疱疹病毒首选药,齐多夫定 Zidovudine,3叠氮基-3-脱氧胸腺嘧啶3Azido-3-deoxythymidine,Indication and Side Effects,免疫缺陷综合症(AIDS) 骨髓抑制作用，可引起意外感染、疾病痊愈延缓、牙龈出血与阿昔洛韦合用可引起神经系统毒性，如昏睡，疲劳等丙黄舒抑制其葡糖醛酸化，减少肾排泄，可引起中毒危险,第六节 抗寄生虫药,Antiparasitic Drugs,Introduction, 在旧中国寄生虫病是常见病 我国寄生虫病发病率已经明显下降 由于经济发展，人民生活水平提高 药物的市场份额占比例愈来愈小,Classification, 驱肠虫药 左旋咪唑、阿苯达唑 抗血吸虫病药 吡喹酮 抗疟药 乙胺嘧啶、奎宁、磷酸氯喹、 青蒿素、蒿甲醚 抗滴虫病药 甲硝唑、替硝唑,一、驱肠虫药, 能作用于肠寄生虫，将其杀死或驱出体外的药物 如蛔虫、钩虫、蛲虫及绦虫等,左旋咪唑 Levamisole, L-(-)-2,3,5,6-四氢-6-苯基咪唑并2,1-b噻唑盐酸盐 L-(-)-2,3,5,6-Tetrahydro-6-phenylimidazo2,1-bthiazole hydrochloride Indication: 广谱的驱肠虫药 虫体肌肉麻痹后，虫随粪便排出体外,阿苯达唑 Albendazole 肠虫清, (5-丙硫基)-1H-苯并咪唑-2-基氨基甲酸甲酯 (5-Propylthio)-1H-benzimidazol-2-ylcarbamic acid methyl ester,Discovery,保留四咪唑中的咪唑环将氢化噻唑环打开,Albendazole,甲苯达唑,奥苯达唑,Synthesis,Indications and Side Effects, 高效广谱驱虫药, 用于钩虫、蛔虫、蛲虫 有致畸作用和胚胎毒性,孕妇禁用,二、抗血吸虫病药 Antischistosomals, 是全世界流行最广，危害人民健康最严重的寄生虫病 血吸虫分类 曼氏血吸虫、埃及血吸虫、日本血吸虫 我国流行的由日本血吸虫引起, 血吸虫病是由血吸虫的成虫寄生于人体所引起的地方性疾病，主要流行于亚、非、拉美的73个国家患病人数约2亿左右。 症状： 发热 胃肠道症状：常呈痢疾样大便，可带血和粘液。肝脾肿大肺部症状：咳嗽相当多见，可有胸痛，血痰等症状。晚期病人极度消瘦，出现腹水、巨脾，腹壁静脉怒 张等晚期严重症状。,吡喹酮 Praziquantel, 2-(环己甲酰基)-1,2,3,6,7,11b-六氢-4H-吡嗪并2,1-a异喹啉-4-酮 2-(Cydohexylcarbonyl)-1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino 2,1-aisoquinolin-4- one,Indications, 广谱抗寄生虫药 对日本血吸虫有杀灭作用 疗效高、疗程短、代谢快、毒性低 左旋体的疗效高于消旋体，药用其消旋体,三、抗疟药 Antimalarials, 疟疾是一种古老的疾病 在南美洲、非洲、南亚和旧中国 严重危害人民健康的疾病 很早使用金鸡纳树皮来治疗疟疾,奎宁Quinine, 6-甲氧基-a-(5-乙烯基-2-奎宁环基)-4- 喹啉甲醇 6-Methoxy-a-(5-vinyl-2-quiniclidinyl)-4- quinoline methanol,临床用硫酸盐或二盐酸盐常与四环素合用,Side Effects, 金鸡纳反应 恶心、呕吐、耳鸣、头痛、听力和视力减弱，甚至发生暂时性耳聋 低血糖能刺激胰腺释放胰岛素 是低治疗指数和可引起毒性的药物,磷酸氯喹 Chloroquine phosphate, N4-(7-氯-4-喹啉基)-N1,N1-二乙基-1,4-戊二胺 二磷酸盐 N4-(7-Chloro-4-quinolinyl)-N1,N1-diethyl-1,4- pentanediamine diphosp