药物对免疫系统的毒性作用

第十一章药物对免疫系统的毒性作用,主讲教师 临床药学部,目 录,一、免疫反应生物学(biology of the immune response),免疫(Immunity)：意为“免除疫病”及抵抗多种疾病的发生。目前的含义机体免疫系统“识别”和“排除”非己抗原的一种生物学应答过程，以维持体内的生理平衡。特点：特异性的指令系统，高度特异的效应器官，复杂的调节机制以及达到全身的能力。免疫系统是机体执行免疫应答及免疫功能的一个重要系统。,基本功能：免疫防御：对外界病原体做出快速特异的应答，防止其侵入。免疫监视：监督体内出现的突变细胞及早期肿瘤，并予以清除。免疫耐受：对自身组织表达的抗体抗原不发生免疫应答，能区别自我和非我的功能。免疫调节：与神经和内分泌系统共同构成了神经-内分泌-免疫这一网络调节系统。,PUMCH,广义的讲人类大部分疾病均与免疫有关，如：感染性疾病、肿瘤、自身免疫病,免疫系统,免疫器官,免疫组织,免疫细胞,免疫分子,中枢,外周,粘膜相关淋巴组织,T淋巴细胞,自然杀伤细胞,单核吞噬细胞,细胞因子,抗体,补体,B淋巴细胞,骨髓,胸腺,脾,淋巴结,2017/12/21,免疫器官,一、中枢免疫器官：是免疫细胞发生、分化、 成熟的埸所,骨髓,胸腺,二、外周免疫器官：是成熟T细胞和B细胞定居 、产生特异性免疫应答、构成淋巴细胞再循环的埸所。,淋巴结,脾,粘膜相关的淋巴组织,三、淋巴细胞再循环,2017/12/21,9,骨髓（Bone marrow）,1、哺乳动物和人的造血器官,2、B淋巴细胞分化、发育、成熟的埸所,3、抗体产生的重要部位,2017/12/21,10,胸腺（Thymus）,是T淋巴细胞发生、分化、成熟的埸所。,2017/12/21,11,淋巴结,B细胞区,T细胞区,是T、B细胞定居、增殖、分化产生免疫应答、再循环和滤过清除的埸所。,2017/12/21,12,脾,脾的功能：滤过清除；T、B细胞定居、增殖、分化的埸所；产生免疫应答；构成淋巴细胞再循环。,T细胞区,B细胞区,淋巴细胞经淋巴循环及血液循环，运行并再分布于全身各处淋巴器官及淋巴组织中。淋巴循环汇集于胸导管，再入上腔静脉，进入血液循环。血液循环中的淋巴细胞及各类免疫细胞在毛细血管后微静脉处，穿越高内皮细胞微静脉（high-walled endothelium of the post-capillary venues，HEV），进入淋巴组织及淋巴器官，再由此入淋巴循环。从而使淋巴循环和血液循环互相沟通，免疫细胞得以畅流全身。,免疫细胞分类：非特异性免疫应答细胞：巨噬细胞、单核细胞、肥大细胞、粒细胞、自然杀伤细胞（NK细胞）、树突状细胞、NKT细胞特异性免疫应答细胞：T细胞、B细胞,胸腺依赖性淋巴细胞（TC）,淋巴细胞前体,进入胸腺分化、发育、成熟,T淋巴细胞,TC定居于外周免疫器官，占外周淋巴细胞的60%70%。,2017/12/21,胸腺依赖性淋巴细胞（TC）,1、TC亚群及功能：,根据免疫效应功能分为,辅助性TC（TH）,细胞毒TC（CTL、TC）,调节性TC（Tr）,CD4 + T细胞,CD8 + T细胞,根据是否表达CD4或CD8分子分为,胸腺依赖性淋巴细胞（TC）,1、TC亚群及功能：,（1）TH细胞亚群及功能,CD4 + T细胞,抗原剌激,分化,TH0细胞,TH1细胞,TH2细胞,TH3细胞,2017/12/21,胸腺依赖性淋巴细胞（TC）,1、TC亚群及功能：,（1）TH细胞亚群及功能,TH1细胞,TH2细胞,TH3细胞,分泌细胞因子，增强吞噬细胞介导的抗胞内菌感染。也是迟发型超敏反应的效应细胞，故又称为迟发型超敏反应性TC（TDTH）。主要介导细胞免疫应答。,分泌的细胞因子可促进BC的增殖分化和抗体生成，即辅助BC介导体液免疫应答。,分泌转化生长因子 （TGF-）可抑制TH1细胞介导的免疫应答和炎症反应。,2017/12/21,胸腺依赖性淋巴细胞（TC）,1、TC亚群及功能：,（2）CTL功能,CD8 + T细胞,分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解酶、淋巴毒素,通过Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡,靶细胞,靶细胞凋亡,2017/12/21,胸腺依赖性淋巴细胞（TC）,2、T细胞表面分子：,（1）TC抗原受体（TCR）： 或异二聚体（2）CD4和CD8分子： TC辅助受体（3）协同剌激分子： CD28、CD40配体（4）CD2分子： （LFA-2、SRBC）（5）细胞因子受体（CKR）（6）丝裂素受体（MR）,2017/12/21,21,胸腺依赖性淋巴细胞（TC）,2、T细胞表面分子：,（1）TC抗原受体（TCR）： 或异二聚体（2）CD4和CD8分子： TC辅助受体（3）协同剌激分子： CD28、CD40配体（4）CD2分子： （LFA-2、SRBC）（5）细胞因子受体（CKR）（6）丝裂原受体（MR）：PHAR,骨髓依赖性淋巴细胞（BC）,淋巴细胞前体,进入骨髓分化、 发育、成熟,B淋巴细胞,BC定居于外周免疫器官，占外周淋巴细胞的20%-30%,功能：产生抗体、主导体液免疫,骨髓依赖性淋巴细胞（BC）,2017/12/21,自然杀伤细胞（NK）,NK细胞主要分布于外周血和脾，淋巴结和其它组织也有少量存在。主要杀伤肿瘤细胞和病毒感染细胞。,抗原提呈细胞：,抗原提呈细胞（APC）：是指能摄取、加工、处理抗原，并将抗原信息提呈给抗原特异性淋巴细胞的一类免疫细胞。,单核-巨噬细胞,树突状细胞,其他免疫相关细胞：中性粒细胞、嗜酸性粒细胞 、嗜碱性粒细胞、肥大细胞、红细胞等。,免疫球蛋白,免疫球蛋白（Ig）：是效应B细胞分泌的能与相应的抗原特异性结合的蛋白质，又称抗体（Ab）。,分类： IgG、IgA、IgM、IgD、IgE,抗体抗原结合的生物学效应： 1、对抗病原微生物和毒素的侵袭； 2、活化补体，对病原体或靶细胞进行杀伤； 3、加强吞噬细胞等免疫细胞的吞噬或杀伤效应； 4、与肥大细胞或嗜碱性粒细胞结合，产生过敏反应，等,细胞因子,细胞因子（CK）：是多种细胞分泌的能调节细胞生长和分化、调节免疫功能、参与炎症和创伤愈合等反应的小分子多肽的统称。,主要的细胞因子：（一）白细胞介素（IL） （二）干扰素（IFN）（三）肿瘤坏死因子（TNF） （四）集落剌激因子（CSF）（五）转化生长因子（TGF） （六）趋化性细胞因子,免疫应答(IMMUNE RESPONSE),免疫反应：特异性免疫反应： 免疫细胞因对抗原的特异识别而活化,增殖,分化, 最终形成效应细胞,并通过其所分泌的抗体或者细胞因子表现出一定生物学效应的过程.利用特异性免疫反应造福人类：疫苗：,1）特异性：针对某种抗原产生的抗体或效应细胞，发生的免疫应答。2）记忆性：初次接触某种抗原后，免疫系统可长期保留对该抗原的“记忆性”，发生再次免疫应答。3）识别“自己”和“非己”：个体发育过中产生。,特异性免疫应答基本特征：,特异性免疫应答反应形式：,体液免疫免疫细胞B淋巴细胞CD4T淋巴细胞（TH）效应物质：抗体（Antibody, Ab）反应方式：直接特异性识别抗原、抗原抗体特异性结合反应、启动其他机制清除抗原细胞免疫T淋巴细胞：CD4与CD8T淋巴细胞效应细胞： CD8T淋巴细胞（TC）反应方式：CTL对携带抗原靶细胞杀伤,PUMCH,免疫应答(IMMUNE RESPONSE),非特异性免疫反应：机体对体内外所有异物的反应。如：各种屏障、白细胞杀伤作用、吞噬 作用例：细菌感染，白细胞升高杀灭细菌， 当白细胞减少时易发生感染，当粒细胞缺乏时高危状态。,免疫防御,天然免疫反应（绝大多数感染物的清除）,获得性免疫反应 （疫苗、病毒抗体）,天然免疫反应和获得性免疫反应之间存在联系,二、药源性免疫介导疾病（DRUG-INDUCED IMMUNE-MEDIATED DISEASE）,1.实质药物对免疫系统的毒性作用2.三种情况 免疫抑制（immunosuppression） 超敏反应（hypersensitivity） 自身免疫（autoimmunity）,免疫系统的失衡,（一）免疫抑制1.概念 药物对免疫系统的一个或多个组分损害，引起免疫功能的低下2.免疫抑制剂：一类具有免疫抑制治疗作用的药物。3.毒性表现感染性疾病发生增加；肿瘤发生,4，作用类型 抑制免疫细胞的增殖：各种具有细胞毒性的抗肿瘤药物可直接杀灭增殖的免疫细胞。 抑制免疫细胞的分化：糖皮质激素、环孢素A 抑制T细胞活化：环孢素、雷帕霉素等。,3.免疫抑制的治疗药物免疫抑制剂环磷酰胺（CYP）肾上腺皮质激素类硫唑嘌呤（AZA）环孢素A（CsA）雷帕霉素（RAP）其他治疗药物齐多夫定（zidovudine）大麻素类（cannabinoids）,环磷酰胺（CYP）烷化剂类药物的原型成员与DNA烷化作用而阻断细胞复制,DNA发生交联，影响细胞复制,烷化作用,烷化作用,环磷酰胺,肝脏,微粒体酶,醛磷酰胺,肿瘤细胞,磷酰胺氮芥,环磷酰胺（CYP）临床应用： 减少自身免疫性疾病的症状和骨髓移植患者的预处理。免疫毒理学研究应用：免疫抑制实验的阳性对照药抑制体液免疫和细胞介导的免疫应答,代谢拮抗药物（硫唑嘌呤）,硫唑嘌呤,巯嘌呤,体内,次黄嘌呤核苷合成减少,DNA、RNA合成减少,淋巴细胞增殖受抑制，阻止致敏淋巴细胞向免疫母细胞转化,硫代次黄嘌呤核苷酸,磷酸核苷,应用于同种异体移植排斥反应 骨髓抑制和白细胞减少作用明显 对T细胞作用强于环磷酰胺，毒副作用轻，安全系数大，应用范围广。,代谢拮抗药物（硫唑嘌呤）,肾上腺皮质激素类最常用的有泼尼松、泼尼松龙和地塞米松。诱发T细胞凋亡抑制巨噬细胞产生IL-1抑制T细胞合成IL-2还产生非特异性的抗炎作用以及抗粘附效应。对B细胞的抑制功能尚未明了临床上用于变态反应性疾病、自身免疫性疾病和器官移植后的排异反应。,44,淋巴细胞抑制剂（环孢素A),优点,缺点,无骨髓毒；作用迅速；选择性高，产生感染及肿瘤危险性小。,价格昂贵； 易复发；肾毒性和肝毒性长期用药安全性未定。,较新的免疫抑制剂：选择性地抑制T细胞活化,IP3,钙通道,Ca2+,Ca2+,环孢素A,IL-2、3、4，INF,GM-CSF等转录,T淋巴细胞,抑制核酸前体的掺入和RNA的合成及IL-2的释放,NFAT,NFAT是T细胞活化核因子,亲环素,淋巴细胞抑制剂（环孢素A),骨髓毒性少见，但肝肾毒性大选择性地抑制T细胞活化临床应用：防治器官移植抗排斥反应；自身免疫性疾病,淋巴细胞抑制剂（环孢素A),本品为1987年FDA批准上市的第一个治疗艾滋病有效药物。能够介导体液免疫和细胞免疫作用。 本品为各期艾滋病患者包括3个月以上婴儿的首选药物。主要不良反应为抑制骨髓，患者可出现贫血、粒细胞减低，但对巨核细胞影响小。,齐多夫定（Zidovudine，ZDV；又名叠氮胸苷，AZT）,免疫抑制的毒物工业污染毒物（TCDD、多氯联苯、苯并（a)芘等）农药（有机磷等）金属（铅、砷、汞、镉等）,(二）免疫增强介导疾病：超敏反应自身免疫,（三）超敏反应分型：、型共性：都需要预先接触抗原，以激发初次反应各型特点：,超敏反应分型示意图,Th2,Th1,发病机理,型 变态反应（速发型）,主要特点：1.发生快、消退快，一般不易造成组织细胞的损伤，多表现为功能的紊乱；2.参与的抗体为IgE，参与的细胞为肥大细胞、嗜碱性粒细胞和嗜酸性粒细胞等；3.补体不直接参与其反应；4.有明显的个体差异和遗传倾向；5.可经血清被动转移。,PUMCH,过敏性疾病全身反应过敏性休克全身浮肿、肌肉溶解局部反应皮疹哮喘过敏性鼻炎,型 变态反应,型超敏反应的介质,组织胺(histamin) 生物学效应：作用十分短暂。增强毛细血管通透性，使支气管及其平滑肌发生收缩，并刺激黏液腺分泌。白三烯(SRS-A)： 生物学效应：作用慢而持久。平滑肌收缩，支气管哮喘。激肽（kinin） 生物学效应;刺激平滑肌收缩，对人支气管有很强的收缩作用，强烈的血管扩张作用，血压下降,血小板活化因子（PAF） 生物学效应：活化血小板使其释放组织胺，引起毛细血管扩张和通透性增加嗜酸性粒细胞趣化因子（ECF-a） 生物学作用：吸引嗜酸性细胞向局部聚集的趋化作用。5羟色胺（5-HT） 生物学活性与组织胺相似前列腺素（PG） 生物学活性:血管扩张剂和支气管收缩剂,型超敏反应示意图（青霉素）,型变态反应的特点抗原：机体细胞本身或药物半抗原抗体：IgM，IgG补体参加被毒害的靶细胞：主要是血细胞，组织细胞结果：靶细胞融解，通过三条途径：吞噬， 抗体依赖性细胞毒作用（ADCC）,补体激活,型变态反应 （细胞毒型，cytotoxic type）,型超敏反应示意图,常见疾病,（一）自身成分成为自身抗原 输血反应：供血者与受血者血型不符，则红细胞与同族血细胞凝集素结合，激活补体，红细胞被破坏出现溶血，血红蛋白尿的现象。 新生儿溶血母亲为Rh()，第一胎是Rh()，第二胎是Rh()，导致溶血预防：第一胎分娩后72小时内，给母亲注射抗RhD血清产前诊断：孕妇血清中有无Rh抗体出生后诊断：有无黄疸、水肿、贫血,（二）外源性抗原药物半抗原常引起过敏性血细胞减少症非那西汀、对氨基水杨酸，青霉素，内毒素：溶血性贫血奎尼丁、氯霉素、磺胺、安替比林、保泰松：粒细胞减少症奎宁、奎尼丁、苯海拉明：血小板减少性紫癜,抗肾小球基底膜型链球菌感染后肾小球肾炎：A型溶血性链球菌与肾小球基底膜有共同抗原，易产生交叉反应,型超敏反应示意图,型变态反应(免疫复合物型),型变态反应(免疫复合物型),型变态反应的机理主要机理： 免疫复合物不断产生和持续存在，是形成并加剧炎症反应的重要前提，而免疫复合物在组织的沉积则是导致组织损伤的关键原因。,1、起因：由于中等大小可溶性免疫复合物沉积2、致病：免疫复合物沉积在血管基底膜上，激活补体，吸引中性粒细胞及血小板聚集，造成血管炎症损伤。3、抗体为IgG、IgM,型变态反应(免疫复合物型),型变态反应(免疫复合物型),趋化因子,相关疾病,血清病第一次大剂量注射异种动物血清后，体内第7天就产生IgG、IgM抗体,而异种动物血清尚未完全清除，二者结合形成可溶性免疫复合物，随血流嵌入肾小球基底膜，关节滑液中，皮下组织毛细血管中。激活补体，吸引白细胞与血小板聚集，释放血管活性物质和溶酶体酶，引起肾小球肾炎。,型变态反应(免疫复合物型),链球菌感染后肾小球肾炎链球菌M蛋白刺激机体产生抗体，再次感染时，链球菌抗原与已形成的抗体形成免疫复合物，沉积于肾小球基底膜，激活补体。 类风湿性关节炎慢性病毒感染，支原体侵犯关节滑液引起炎症。IgG进入关节与抗原形成复合物，被吞噬细胞吞噬。水解酶损伤IgG,并释放出细胞。变性的IgG刺激机体产生抗体。其中的IgM抗体即RA因子。 实验性局部过敏反应（Arthus现象）局部的抗体多于抗原，形成中等大小的免疫复合物，激活补体，产生过敏毒素，引起水肿，最终形成坏死性血管炎而导致溃疡。,特点,1、发作慢：致敏的机体再次接触抗原12小时才出现反应，2472小时至高峰2、细胞主导：T细胞起作用，无抗体、补体参加3、病变特点：单核细胞、淋巴细胞、巨噬细胞浸润为主的炎症病变4、致敏的淋巴细胞释放的淋巴因子是细胞免疫中重要的物质基础，淋巴因子一般是对机体有利的，但过强会损伤组织。,型超敏反应（迟发型）,型超敏反应（迟发型）,临床常见的迟发型变态反应,1.Jones-mote反应2.接触性变态反应3.结核菌素变态反应4.肉芽肿变态反应,通常72h内 出现症状,14d后出现症状,湿疹,结核菌素试验,注射过程,测量过程,青霉素皮试和结核菌素皮试的区别,各型超敏反应的生物学特点,（四）自身免疫,自身免疫（autoimmunity）：机体免疫系统针对自身成分发生免疫应答反应，出现自身抗体或致敏淋巴细胞的现象自身免疫性疾病（autoimmune diseases，AID）：因自身免疫导致组织器官损伤或功能障碍所致的疾病自身抗体（autoantibody）：自身抗原发生免疫应答所产生的抗体,引起自身免疫反应的常见药物 甲基多巴；肼屈嗪、异烟肼、普鲁卡因胺；氟烷,典型疾病：药源性狼疮综合征（ 型变态反应）：服用某些药物后临床上出现关节痛，皮疹，发热，浆膜炎，血中出现抗核抗体，抗组蛋白抗体的一种临床综合征引起药源性狼疮综合征的药物： 普鲁卡因胺（高），肼屈嗪（高），奎尼丁(中)，异烟肼 (低)，甲基多巴(低)，氯丙嗪(低)，米诺环素(低),药物狼疮与特发性系统性红斑狼疮的异同相同点：都以关节痛和血中出现抗核抗