β内酰胺类抗生素

1,第6章 内酰胺类抗生素,-Lactams,青霉素类,头孢菌素类,头霉素类,碳青霉烯类,单环-内酰胺类,氧头孢烯类,结构中都含-内酰胺环，为抗菌活性之关键。,通过改造6-APA或7-ACA获得大量各具特点的抗生素。,2,N-乙酰胞壁酸前体 N-乙酰胞壁酸 消旋酶 合成酶 转肽酶 N-乙酰胞壁酸 直链十肽 粘肽 五肽复合物 脂载体 二糖复合物,抑制细菌细胞壁的合成 ,胞浆内 胞浆膜 细胞膜外,磷霉素,环丝氨酸 ,杆菌肽 ,-内酰胺类 ,第一节 抗菌机制、影响因素及耐药性,万古霉素,3,1. 与细菌胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs)结合,阻碍细胞壁肽聚糖合成,使胞壁缺损,菌体膨胀裂解。2. 激活细菌自溶酶。,一、机制（杀菌）,4,二、细菌耐药机制,1. -内酰胺酶水解药物2. -内酰胺酶牵制药物3. PBPs发生改变4. 细菌胞壁或外膜通透性改变5. 细菌自溶酶减少,5,结构：主核 6-氨基青霉烷酸(6-APA) 活性 侧链 R-CO- 抗菌谱和药理特性分类：天然品： 以青霉素G 为代表 半合成品：有四类,第二节 青霉素类（penicillins）,6,一）、抗菌谱 G+球菌: 溶血链、草绿色链、肺炎、葡萄球菌 G+杆菌: 白喉、炭疽、破伤风、产气杆菌、肉毒杆菌、真杆菌、丙酸杆菌、乳酸杆菌等 G-球菌: 脑膜炎球菌、淋球菌 G-杆菌：百日咳杆菌 其他: 螺旋体、放线菌,一、天然青霉素(青霉素G，penicillin G),7,二）效价,抗菌效价用IU表示。1IU= 0.6g纯钠盐 = 0.625g纯钾盐活性.1mg钠盐 = 1670IU；1mg钾盐 = 1598IU； 1mg普鲁卡因青霉素 = 1000IU。三）、药动学特点 不耐酸; 主要分布细胞外液及组织间液,脑脊液浓度低,但有炎症时升高; 主要经尿排泄，与丙磺舒竞争分泌通道。,8,三）、临床应用,敏感菌感染的首选药1. 链球菌感染性疾病、肺炎球菌感染性疾病2. 流行性脑脊髓膜炎3. 螺旋体感染（出血热、梅毒、回归热）4. G+杆菌感染（破伤风、白喉等）与抗毒素合用5. 预防感染性心内膜炎,9,四）、不良反应,1.毒性低 2.常见过敏反应 (1) 表现： 药疹、关节痛、淋巴结肿大、血管神经性肿水肿和血清病样反应, 用药后12周出现，停药消失。 严重为过敏性休克，迅速发生，胸闷、呼吸困难，冷汗、发绀、血压下降，昏迷等。,10, 询问病史（用药史、过敏史）； 溶液现配(过敏原: 青霉噻唑蛋白、青霉烯酸)； 皮试：皮试剂量： 1020 IU/0.1ml 皮试部位： 前臂曲侧 准备抢救药物（肾上腺素、糖皮质激素、抗H1药等）。 发生过敏休克,立即皮下或肌注0.1%肾上腺素0.51.0 mg。严重者应稀释后缓慢静脉推注或滴注，必要时加用糖皮质激素和抗组织胺药。 3. 赫氏反应（Herxheimer reaction) 治疗梅毒时发生,(2) 休克防治措施,11,优点： 对敏感菌作用强，价廉缺点： 抗菌谱窄，对多数G-菌无效； 不耐酸，口服无效； 不耐-内酰胺酶，细菌易耐药 引起过敏反应,12,二、半合成青霉素,1.耐酸青霉素类：苯氧青霉素类 青霉素； 非奈西林 特点：抗菌谱与青霉素G相似，作用弱，可口服，有过敏反应，耐药性缓慢，用于G+菌轻度感染或预防 2.耐酶青霉素类：异恶唑类青霉素 苯唑西林； 氯唑西林 甲氧西林 双氯西林； 氟氯西林 特点：对耐药金葡菌有效，也用于慢性感染，可口服（甲氧西林除外),13,氨苄西林 (ampicillin) 、匹氨西林 阿莫西林 (amoxycillin)、 巴氨西林 特点：广谱，耐酸，不耐酶 4. 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 羧苄西林 (carbenicillin)、 磺苄西林 替卡西林 (ticarcillin)、 呋苄西林 哌拉西林 、 美洛西林、 阿洛西林 特点：广谱，对绿脓杆菌有效，不口服,3. 广谱青霉素类,呼吸道尿道肠道脑膜炎,14,5. 抗G-菌青霉素 美西林 匹美西林 替莫西林 特点：抑菌药， G-菌敏感(铜绿假单胞菌除外)，主用于尿路感染。,15,第三节 头孢菌素类,来源：头孢菌素母核7-氨基头孢烷酸(7-ACA)接以不同侧链而成 分类：根据抗菌谱、对-内酰胺酶稳定性和肾毒性等历经四代,16,一、药物发展趋势,17,二、头孢菌素类的特点小结,一）、与青霉素类相比： 1. 作用机制相同 2. 对-内酰胺酶稳定性高 3. 抗菌谱广，抗菌活性强 4. 过敏反应少，与青霉素类有部分交叉过 敏反应 (510%),18,二）、各代头孢菌素类相比,抗菌作用 G+菌 一代二代三代； G-杆菌 三代二代一代； 抗铜绿假单胞菌：一二代无，三四代有 抗厌氧菌：一代无，二代弱有，三代有 耐金葡菌-内酰胺酶 一代二代三代 耐G-杆菌 -内酰胺酶 三代二代一代2. 肾毒性 一代二代三代,19,第四节 其他-内酰胺类抗生素,特点：抗菌谱、抗菌活性同二代头孢； 抗厌氧菌作用强于三代头孢； 主用于 盆腔、腹腔需氧与厌氧菌感染,头霉素类：,头孢西丁,碳青霉烯类：,亚安培南(imipenem),对除军团菌、沙眼衣原体、肺炎支原体之外的多种G+、G-均有强效亚胺培南 + 西司他丁 泰宁,20,单环-内酰胺类,氨曲南(aztreonam),特点：抗需氧G-杆菌,氧头孢烯类：,拉氧头孢(latamoxef),特点：广谱。抗G+球、G-杆菌同头孢拉定。,-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸 + 阿莫西林 奥格门汀，+ 替卡西林 泰门汀舒巴坦 + 氨苄 优立新， + 头孢哌酮 舒巴哌酮三唑巴坦 + 哌拉西林,21,思考题,试比较青霉素G和SD的抗菌谱。-内酰胺类抗生素中哪些对铜绿假