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,药物不良反应与药源性疾病,(全科医生培训之二),药理教研室任 亮,药物的不良反应,药物的不良反应,国际：住院患者20% 发生ADR，5死亡我国：住院患者50% 发生ADR，8死亡残疾人30% 为聋哑，其中70%为ADR,增长,2-4万人/年,1990年的一项统计表明，在我国的180万聋哑儿童中有60%，约100万人是由于用药导致的,主要是抗生素致聋，其中氨基糖苷类抗生素（常见药物有链霉素、卡那霉素、庆大霉素、丁胺卡那霉素等等）占80,还在以每年24万人的速度递增,药物性耳聋,国外药物不良反应危害事件,沙利度胺(反应停)事件,药物治疗史上最悲惨的药源性事件！,2. 受害人数：全世界受害者超过1万人, “海豹肢畸形”患儿在日本大约有1000名，在西德大约有8000名,1. 调查结果：经流行病学调查和动物实验证明这种“海豹肢畸形”是由于患儿的母亲在妊娠期间服用沙利度胺所引起,沙利度胺,国外药物不良反应危害事件,1991年9月世界卫生组织国际药物监测中心对药物引起的反应提出了明确的定义：（1）副反应（SE）：药物常用剂量引起的与药理学特性有关的但非用药目的的作用；（2）不良事件（ADE）：在使用药物治疗期间发生的不良医疗事件，不一定与治疗有因果关系；（3）不良反应（ADR）：发生在作为预防、诊断、治疗疾病或改变生理功能使用于人体的正常剂量时发生的有害的和非目的性的药物反应；（4）意外不良反应（UAR）：一种性质及严重程度与标记的或批准上市的药物的不良反应不符，或者是未能预料的不良反应；（5）信号（Signal）：被报告可能与一种不良事件或药物可能具有因果关系的信息，这种关系在以前是未知的，或者是在文献中未能完全证实的。,药物不良反应（Adverse drug reaction）,一、药物不良反应（Adverse Drug Reaction,ADR）的定义药物不良反应监测管理办法规定药物不良反应的定义是指合格药物在正常用法用量下出现的与用药目的无关的或意外的有害反应。广义的药物不良反应则包括药物质量、超量、用药途径与方法不当等引起，与用药目的无关或意外的有害反应。,ADR概念所表达的涵义,合格药物（合法生产、经营、储存，符合法定质量标准）正常使用（符合说明书）一般剂量（常规剂量）与治疗目的无关（非预期的疗效）意外的有害反应（上市前未被发现）,二、ADR的种类及其临床表现（一）副作用（Side effect）：药物在治疗剂量下，引起的与防治目的无关的引起不适的作用副作用与治疗作用在一定条件下可以转化中药一样具有毒副作用。如七叶一枝花、了哥王、川乌、木通、巴豆、艾叶等中药不仅有副作用，还具有较强的毒性。如阿托品，解痉与抑制腺体分泌 乙醚麻醉时抑制腺体分泌,（二）毒性反应（Toxic effect）：是指在治疗量下药物引起机体生理、生化和病理的变化，是药物的固有作用，与剂量明显相关。与下列因素有关：个体差异 病理状态 遗传多态性 合用药物急性毒性（acute toxicity） 硝苯地平引起头胀、头痛及心悸等症状慢性毒性：药物在长期使用蓄积后逐渐发生 药物引起的肝、肾功能损害,（三）继发反应（secondary effect）：继发于药物治疗作用之后的、对机体有损害的作用例如：应用广谱抗生素后，引起正常菌群失调而致的真菌感染（四）后效应（After effect）：指停药后，血药浓度已降至最低有效浓度以下，但生物效应仍存在如镇静催眠药、抗焦虑药引起的“宿醉” 。,（五）变态反应（Allergic reaction）机体受药物刺激后发生的异常免疫反应，亦称为过敏反应。药物变态反应的共同特点：有的病人血内可发现抗体，并可在皮试时引起阳性反应；药物不同，但症状相同，最常见者为发热、皮疹，一般不严重，但也可引起过敏性休克或其他严重反应；反应的发生与剂量无明显相关，常用量或极少量（如皮试）都可发生；病人出现该药的变态反应前常有与该药的接触史；过敏体质者较易发生。,（六）特异质反应（idosyncratic reaction）由于个体生化机制异常所致，与遗传因素有关，故又称为特异性遗传性素质反应例如：葡萄糖6-磷酸脱氢酶（G-6-PD）缺乏，服用呋喃坦丁、8-氨基喹啉类或磺胺药时，引起溶血反应。,(七)药物依赖性(dependence):连续使用一些作用于中枢神经系统的药物后,用药者可因获得欣快感而要求连续地使用该药,称为药物依赖性.依赖性仅因用药者为获得欣快感而使用称为精神依赖性(如吸烟),但一旦停药会产生严重戒断症状者称身体依赖性(如阿片、海洛因),（八）致癌作用（carcinogenesis）：指有些化学药物长期使用诱发恶性肿瘤的作用，（九）致畸作用（teratogenesis）：指药物影响胚胎发育而形成畸胎畸胎的特征与药物的理化性质、孕妇用药时间和药物的药理作用密切相关(十) 其他:首剂效应、停药反跳等,三、ADR分型：目的：揭示引起反应药物间的相互关系，认识同类反应的共同因素，采取相似措施进行预防和治疗，并可促进药物流行病学研究。A型(量变型异常)： 由正常药理作用增强所致。特点：可预测，常与剂量有关，发生率高，死亡率低，停药或减量后症状很快减轻或消失，如副作用、毒性作用、后效应等B型(质变型异常)：与正常药理作用完全无关的异常反应特点：难预测，发生率低，死亡率高，如过敏反应、特异质反应等C型：长期用药后出现，潜伏期较长，无明确时间关系，难预测。影响因素复杂，如致癌作用、致畸作用等。,四、药物不良反应的影响因素(一) 药物方面：1.药物质量：2.药物制剂：3.药物长期应用引起的药理作用：如阿霉素引起心脏毒性，皮质激素使毛细管变性出血(皮肤、粘膜出现瘀点、瘀斑)。,（二）机体因素：1种族：遗传多态现象（genetic polymorphism）氧化多态性、S-甲基化多态性和乙酰化多态性2性别：部分药物不良反应的发生率存在性别差异，如药物性皮炎男:女（3:2）； 保泰松、氯霉素引起粒细胞缺乏男:女（1:3）,3.年龄：小儿：老年人：4个体差异：药效学：药动学：例如乙醇代谢，乙醇脱氢酶、乙醛脱氢酶的活性明显存在个体差异，也存在种族差异，因此，就出现“酒量”的不同。,5病理状态：药效学：机体功能状态的改变会明显影响药物的敏感性，如巴比妥类药物中毒时，能耐受较高剂量的中枢兴奋药，暴发性痢疾时能耐受较高剂量的阿托品6. 药动学:（1）胃肠道疾病:影响药物的吸收；（2）心血管疾病：可影响药物吸收、分布、代谢和排泄；（3）肝脏损害:可影响药物的活化或代谢消除；（4）肾功能损害:肾功能不全时，有些药物排泄明显减慢、半衰期延长,(三)用药方面:1.药物相互作用(Drug interaction)是指并用或先后应用两种以上药物,在体内发生药效或毒性的变化.用药种类越多,不良反应发生率越高. 因为(1)各药均有本身的不良反应存在，可相加； (2)药物间存在相互作用；药效学：例如使用排钾利尿药、糖皮质激素的患者血钾水平偏低，心脏对洋地黄类药物更敏感，易引起心率失常；又如癫痫病人用抗癫痫药物预防发作期间，因利血平可降低惊厥阀，若同用，易使癫痫发作。药动学：是体内药物相互作用引起不良反应的主要类型,抑制肝药酶的药物与其他需要肝药酶代谢的药物伍用时，就会出现毒性反应；例如大环内酯类抗生素可抑制cyp1A2活性，当与茶碱类平喘药联用时，在常用量下出现茶碱中毒；有些大环内酯类药、抗真菌药及葡萄柚汁可抑制cyp3A4，当与阿司咪唑、特非那定、西沙必利等合用时，可引起心电图QT间期延长，严重者可引起尖端扭转型心动过速而死亡。2误诊、误用、滥用。(不属不良反应范围)3给药途径、剂量及疗程不够恰当（部分不属不良反应范围）。,药物不良反应的发生率,怎样判断药物不良反应,药物不良反应是一种常见现象，它不仅指药物的副作用，还包括药物的毒性、特异性反应、过敏反应、依赖性、成瘾性、继发性反应以及引起后代畸形、癌症等作用。许多药物即使检验合格，在应用过程中也会发生不良反应。那么，怎样判断药物不良反应呢？,从出现反应的时间判断,1.数秒钟或数小时发生的不良反应：常见的有过敏性休克，可在接受药物后突然发生。固定性药疹、荨麻疹、血管神经性水肿，多发生在用药数分钟至数小时内。支气管哮喘也常是药物过敏反应的一种表现，多发生在用药后数秒至数分钟内。 2.用药后半小时至2小时发生的反应：用药后半小时左右，或在2小时内发生恶心、呕吐、胃部不适，可能是药物引起的胃肠道反应。 3.用药12周发生的不良反应：药物过敏反应中血清病样反应一般在用药后12周发生，血清病样反应多在首次用药后10天左右发生。大疱性表皮松解萎缩性药疹在用药后几小时至28天内发病。剥脱性皮炎型药疹在10天后开始发病，继1周达到高峰；多形性红斑常在用药后27天左右发病。洋地黄不良反应、利尿剂致水肿等，也多在用药过程中的12周出现。,从出现反应的时间判断,4.停药后短时间发生不良反应：如长期应用心得安、可乐定降血压，停药后可出现反跳性高血压。连续使用抗凝剂突然停药后，可出现反跳性高凝状态伴血栓形成等。 5.停药后较长时间引起的反应：如保泰松、氯霉素所致再生障碍性贫血可能在停药后较长一段时间才发生。白消安引起的肺部病变常在病人用药后一年以上才出现，停药后仍可继续发生。药物的致胎儿畸形作用发生时间则可晚一些。,从出现的症状判断,1.表现不同于原有疾病的症状：如药物过敏性休克、药物性皮疹，其表现可能与原发疾病的表现完全不同。 2.表现与原有疾病症状相同：药物使用过程中原疾病症状曾一度缓解，如心得安治疗高血压，在症状控制后停药而发生反跳性高血压，双氢克尿噻利尿过程中又出现水肿或使水肿加重，钙桔抗剂治疗心绞痛时心绞痛又发作等等，都是例证。这种相互矛盾现象务必引起人们的高度警惕。 任何药物都有两重性，即药物的治疗作用和毒副作用，人们在选择处方药和非处方药时，要在医师指导下或详细阅读药物说明书，合理用药，在出现不适反应时，应首先考虑药物的不良反应。,如何预防药物不良反应?,药物不良反应有些是很难避免的，有些是可以避免的，用药时注意下述几点可预防或减少不良反应。 (1)首先应了解患者的过敏史或药物不良反应史，这对有过敏倾向和特异质的患者十分重要。 (2)老年人病多，用药物种也较多，医师应提醒患者可能出现的不良反应，至于小儿，尤其新生儿，对药物的反应不同于成人，其剂量应按体重或体表面积计算，用药期间应加强观察。 (3)孕妇用药应特别慎重，尤其是妊娠头三个月应避免用任何药物，若用药不当有可能致畸。,(4)由于一些药物可经乳汁进入婴儿体内而引起不良反应，故对哺乳妇女用药应慎重选择。 (5)肝病和肾病患者，除选用对肝肾功能无不良影响的药物外，还应适当减少剂量。 (6)用药物种应合理，应避免不必要的联合用药，还应了解患者自用药物的情况，以免发生药物不良相互作用。 (7)应用新药时，必须掌握有关资料，慎重用药，严密观察。 (8)应用对器官功能有损害的药物时，须按规定检查器官功能，如应用利福平、异烟肼时检查肝功能，应用氨基糖苷类抗生素时检查听力、肾功能，应用氯霉素时检查血象。,如何预防药物不良反应?,(9)用药过程中，应注意发现药物不良反应的早期症状，以便及时停药和处理，防止进一步发展。 (10)应注意药物的迟发反应，这种反应常发生于用药数月或数年后，如药物的致癌、致畸作用。,如何预防药物不良反应?,药物不良反应算不算医疗事故？,严格地说，药物不良反应与医疗事故是不能划等号的 药物不良反应的发生，既有药物本身的原因，也有患者自身的原因，其特点是具有“先天”性，即是药物或人体的一种属性，比如在应用干扰素进行免疫调节治疗时，患者常出现流感样症状，这种不良反应是干扰素的属性，难以避免，不能被认为是医疗事故。,医疗事故是医务人员，包括医师、药师、护士、技师等在进行检查、诊断发药、治疗等活动中，因疏忽或不慎给患者造成了痛苦或损害，它是一种“人为”的结果。e.g.医师使用了不合理药物配伍、给患者不负责任的开药，药师将药发错了或将张三的药发给了李四，轻者可能出现一些胃肠道不适、头痛等，这种情况一般定为“医疗差错”，如果出现了严重反应甚至危及生命，就是“医疗事故”。根据程度的不同，这样的事故还可分为几个等级。,判定是否为药物不良反应还是医疗事故的界线，就是要看用药前是否采取了严格的防范措施，是否认真按操作规程办事，归根结底就是要看医务人员是否有责任心。 药物不良反应虽然很常见，但它与医疗事故实际上只一步之遥，有时甚至也难以界定。对药物不良反应，只要审慎用药，它的损害程度完全可以降到最低点。而以此为借口放任其发生，那么很可能酿成本不该发生的医疗事故。,理性看待药物不良反应,对待用药的两个极端 “灵丹妙药”思维， “洪水猛兽”思维， 完全依赖药物治 害怕药物不良反应 疗疾病，认为药 盲目不服药或少服 物有病可以治病， 药，延误疾病的治 没病服药可健身 疗，导致严重后果,理性看待药物不良反应,不能“因噎废食” 正确处理药物不良反应是降低药物不良反应危害的重要前提不能由于害怕药物不良反应，而盲目不服药或减少剂量，这样只会延误治疗，带来严重后果，甚至也会带来后续的药物不良反应 确保合理用药了解药物的药理作用要认识到每个人对药物的反应不同 充分认识药物相互作用（食物、酒精及药物）,药 源 性 疾 病（Drug Induced Diseases，DID）,解热镇痛药和抗生素导致药源性眼病：,布洛芬：眼部不良反应主要有视力下降、色弱、中毒性弱视等。保泰松：主要可以导致中毒性弱视、视网膜出血等。青霉素：在眼部引起的不良反应主要有幻视、视力障碍等。四环素：可引起暂时性近视、复视、眼球运动障碍、视乳头水肿。链霉素：除发生急性中毒性弱视外，还可引起突发性球后神经炎或渐进性视神经萎缩等。氯霉素：主要可引起视神经炎、共济失调、幻视，连续1个月使用可引起中毒性弱视、视神经萎缩等。过敏病人滴眼可导致过敏性结膜炎。,一、