抗癫痫和惊厥药

第十三章 抗癫痫和抗惊厥药,第一节 抗癫痫药Antiepileptic drugs,1,癫痫是一种常见CNS疾病， 是一类反复发作的CNS机 能紊乱；发病原因并不清 楚，可能与脑内占位性病 变，寄生虫感染，脑结核， 脑内神经递质代谢异常， 脑内微量元素异常等有关,2,共同特点是脑神经元反复 发生突然的无序、过度放 电,并向周围脑组织扩散,3, 症状取决于神经元异常 放电的部位和扩散的范 围，表现为不同的运动、 感觉、意识和植物神经 功能紊乱的症状； 如皮质运动神经元放电 引起癫痫时可出现惊厥； 而当颅顶或枕部皮质, 药物疗法是目前应用最广且有效的癫痫治疗手段， 用药后，约50患者的发作可得到完全控制，另外 至少25患者的病情可得到明显改善,放电时可出现幻视、幻听或幻嗅,4,癫痫分型 （P129） ：精神运动型发作： 病变多在大脑的颞叶，除有部分发作的表现外，还有意识障碍和自动症癫痫大发作： 异常放电涉及全脑，导致突然意识丧失。先出现全身肌肉强直性痉挛，约20秒钟后转人阵挛，持续数分钟。大发作连续发生，患者持续昏迷，则称为癫痛持续状态，为危重急症癫痫小发作： 又称失神发作，以突然神志丧失为主要表现，伴有脑电图特征性3Hz棘波-慢性发放，持续520秒，无运动紊乱,5,癫痫动物模型常用两个经典的动物模型筛选药物 最大电刺激休克模型（MES） 戊四唑阵发性惊厥模型（Met）,6,发展过程： 1912年苯巴比妥 1938年苯妥英钠 1964年丙戊酸钠 目前尚并未发现比上述药物更好的药物 根据临床用途分为： * 治疗局限性发作和大发作的药物 * 治疗失神性发作的药物 * 广谱抗癫痫药物 * 发展阶段中的药物,常用药物,7, 制病灶神经元过度放电，或作用于病灶 周围正常神经组织，遏制异常放电的扩散 可能与干扰Na+、Ca2+ 、K+等阳离子通道有关,抗癫痫药物的作用机制：,8, 主要用于治疗局限性发作和大发作的药物苯 妥 英 钠（phenytoin sodium）为二苯乙内酰脲的钠盐,9,细胞膜稳定作用： * 阻断电压依赖性Na+通道和电压依赖性Ca2+通道 * 具有使用-依赖性:对高频异常放电的神经元 的Na+通道阻滞作用明显 * 较大浓度时，苯妥英钠能抑制K+外流， 延长动作电位时程和不应期 * 高浓度时能抑制神经末梢摄取GABA，诱导 GABA受体增生，间接增强GABA的作用， 使Cl-内流增加而出现超极化，从而抑制异常 高频放电的发生和扩散,【作用机制】,10,【作用特点】 * 对最大电刺激休克模型有效，而表现明显 的抗强直阵挛性发作，而对戊四唑所致 阵发性惊厥模型无效，因此对小发作无效 * 无镇静催眠作用，中毒量反而引起中枢兴 奋，甚至去大脑强直,11,【应用】 * 抗癫痫 大发作和部分性发作的首选药 * 治疗中枢疼痛综合征 包括三叉神经痛和舌咽神经痛等 * 抗心律失常 解救强心苷所致心律失常(见第22章),12,口服吸收慢且不规则，但吸收后迅速分布, 且脑内 浓度高 长期治疗时常采用口服给药，而癫痫持续状态时 则应静脉给药; 本品呈强碱性(Ph=10.4)，刺激性大， 故不宜肌内注射 蛋白结合率高; 一次给药量中约有不到5以原形 经尿液排泄 经肝脏羟化酶系代谢;小剂量时t1/2为24h, 但随剂量 增加，羟化酶的代谢能力渐被饱和, 因此即便小幅 度增加剂量也可能大幅度提高C血，引起药物中毒 本药的代谢速度也存在较大的遗传变异,【体内过程】,13, 过敏 胃肠道刺激 牙龈增生，多见于青少年，可逆 行为改变：困倦、幻觉、意识紊乱等 抑制小脑和前庭：随C血增高，可出现眩晕、 共济失调头痛和眼球震颤 干扰Vit B12代谢：巨幼细胞性贫血 iv过快可致心律失常、心脏抑制和血压下降 抑制抗利尿激素的释放和胰岛素的分泌,【不良反应】,14,- 孕妇服用苯妥英可导致胎儿畸形， 产生“胎儿乙 内酰脲综合征”，出现唇裂、腭裂、先天性心脏病 以及生长缓慢和智力缺陷- 但女性癫痫患者妊娠时若不用药，近一半患者可出 现发作次数增多，而癫痫发作可导致缺氧，从而更 易发生先天性出生缺陷，所以常给予妊娠患者最低 限度的抗癫痫药物以控制发作, 致畸胎：,15,【药物相互作用】 诱导肝药酶，加速多种药物的代谢 而降低药效,16,卡 马 西 平（carbamazepine） 酰胺咪嗪,17, 对多种癫痫模型有效，如对MES和点燃大鼠杏 仁核引起的放电 抑制癫痫病灶内高频放电向外周神经原的扩散， 但对病灶内高频放电的形成抑制作用较弱 作用机制同苯妥英钠（主要阻断Na+通道） 用于精神运动性发作、大发作和部分性发作； 对癫痫并发的精神症状，以及锂盐无效的躁狂、 抑郁症也有效 用于中枢性痛症（三叉神经痛和舌咽神经痛）,【作用及应用】,18,【吸收与代谢】,口服卡马西平吸收缓慢，但其脂溶性高，故可 迅速进入脑内 卡马西平可诱导肝药酶，因此长期用药可导致 其半衰期缩短 肝p-450酶系统活性提高后也能加速其他抗癫痫 药物的代谢,19,【不良反应】,长期应用可引起精神恍惚、昏迷和呼吸抑制 也可出现困倦、眩晕、共济失调和视力模糊 对胃有刺激性，可引起恶心、呕吐 某些患者可出现再生障碍性贫血、粒细胞减少 和血小板减少 卡马西平有引发严重肝脏毒性的潜在可能， 因此用药期间应勤查肝功能,20, 苯巴比妥：* 抗癫痫：抑制异常神经元 放电和冲动扩散，与增强 GABA作用有关，延长Cl- 通道开放时间* 镇静催眠: 抑制Na+内流 和K+外流, 但需较高浓度,苯巴比妥和扑米酮,【药理作用】, 扑米酮* 体内代谢成苯巴比妥 和苯乙基丙二酰胺， 此二代谢产物是其抗 癫痫作用的基础* 可能有独立的抗癫痫 作用,21, 苯巴比妥 * 除失神小发作以外的各型癫痫，含癫痫持续状态 * 癫痫持续状态，可静脉注射以控制癫痫持续状态 扑米酮 对部分性发作和大发作的疗效优于苯巴比妥； 对复杂部分发作的疗效不及卡巴西平和苯妥英钠,【临床应用】,22,【不良反应】 常见镇静、嗜睡、眩晕和共济失调等偶可发生巨幼细胞性贫血、白细胞减少和血小板减少,23,治疗失神性发作的药物乙 琥 胺（ethosuximide） 减少脑内异常电活动的扩布，是治疗失神发作的首选药 口服吸收良好，不结合血浆蛋白; 约25以原形尿排， 余下75经经肝脏p-450酶系统代谢灭活;不诱导p-450酶 对胃有刺激性，可引起恶心、呕吐 常见困倦、嗜睡、旋晕、不安、烦躁、焦虑以及注意力 缺乏等反应;在敏感个体可出现Stevens-Johnson综合征（渗出性多形性红斑）或荨麻疹 也可出现白血病、再生障碍性贫血和血小板减少,24,广谱抗癫痫药物 丙戊酸钠（sodium valproate）,25,【作用及机理】 对多种实验模型均有不同程度的对抗作用 但对士的宁和可卡因引起的无效； 增加脑内GABA含量，可能是抗惊厥的作用基础 对抗GABA受体拮抗剂印防己毒素和荷包牡丹碱 引起的动物惊厥发作； 抑制GABA的降解酶-氨基丁酸转氨酶和瑚珀酸 半醛脱羧酶 抑制电压敏感性Na+通道,26, 对各种类型的癫痫发作有效 对失神小发作的疗效优于乙琥胺 对全身性肌强直性-阵孪性发作有效 但不及苯妥英钠和卡马西平 对非典型小发作的疗效不及氯硝西泮 对复杂部分性发作的疗效近似卡马西平,【临床应用】,27,【不良反应】 丙戊酸钠的不良反应较轻；偶见肝损害（万分之一），个别可因肝功能衰竭而死亡 2岁以下儿童，多药合用时特别容易发生致死性 肝损害；10岁以上儿童耐受性较好；对胎儿有 致畸作用，常见脊椎裂,28,苯二氮卓类 用于癫痫的有地西泮、氯硝西泮、硝西泮和氯巴占 地西泮是控制癫痫持续状态的首选药之一 iv见效快，安全性较大。但偶可引起呼吸抑制， 宜缓慢注射（lmg分） 硝西泮对肌阵挛性癫痫、不典型小发作和婴儿痉挛 有较好疗效 氯硝西泮和氯巴占对各型癫痫都有效，尤以对 失神小发作、肌阵挛发作和不典型小发作为佳 常见副作用是中枢抑制明显，甚至发生共济失调。 久用可产生耐受性，骤然停药时发生症状反跳和 戒断症状，原有发作加剧,29, 发展阶段中的药物 桂皮酰胺类 新诺麦（cinromide） 预防失神性发作和大发作 抗痫灵（antiepilepsirine） 对大发作有效，对其他类型效果差,30, 作用近似DPH的药物 福洛纳拉嗪（flunarazine）： 对各型癫痫疗效不同，局限性发作，大发作 效果好 拉莫三嗪（lamotrigine）： 对其他药物不能控制的局限性发作、大发作、 非典型失神性发作以及儿童肌阵挛性发作有 不同程度的疗效,31, 作用与GABA能有关的药物 加巴喷丁（gabapentin） 主要用作成人难治性部分发作型癫痫的辅助 治疗药；尤其是对复杂性部分发作和继发性 扩散的部分发作，能使部分患者发作频率降 低50。其优点是毒性小，不良反应少,32, 托吡酯（topiramate） 用于伴有和不伴有继发性全身发作的部分原病 发作，尤其是难治性癫痫，作为辅助治疗药物； 最常见的不良反应为与中枢神经系统相关的症状 普洛格柏（progabide） 对局限性发作、大发作和肌阵挛性发作均有效， 对肝脏毒性大，主要用于其他药物不能控制者,33, 抗癫痫药物应用的原则 单一型发作最好先试用一种药物，混合型 开始就需要联合用药；治疗越早效果越好 从小剂量开始，逐渐增加剂量，直至出现 疗效而无严重的不良反应为止 坚持长期用药，不能突然停药，以免引起 反跳，甚至出现癫痫持续状态,34, 大发作和局限性发作：首选苯妥英钠和 丙戊酸钠，其次是苯巴比妥和酰胺咪嗪 失神性发作（小发作）：首选丙戊酸钠和 乙琥胺，3岁以下儿童不宜用丙戊酸钠 综合局限性发作：常用苯妥英钠、酰胺咪嗪 和丙戊酸钠 癫痫持续状态：除一般支持疗法外，必需 及时控制惊厥发作，首选iv地西泮（安定）,35,抗癫痫药小结,36,* 苯巴比妥 (鲁米那) 起效快,广谱,低毒,廉价.强直阵挛性发作首选* 扑米酮 (去氧苯比妥) 体内代谢为苯巴比妥和苯乙丙二酰胺,均有活性. 用于强直阵挛性发作和部分性发作* 卡马西平 (酰胺眯嗪) 复杂部分性发作首选;外周神经痛疗效优于苯妥英钠* 乙琥胺 失神小发作首选* 丙戊酸钠 失神小发作疗效优于乙琥胺* 氯硝西泮 各型癫痫,尤其是失神性和肌阵挛性发作* 地西泮 癫痫持续状态首选* 氯硝西泮 肌阵挛性发作和不典型失神性发作,37,第二节 抗惊厥药,【 惊 厥】 各种原因引起中枢神经过度兴奋的一种症状, 表现: 全身骨骼肌不自主的强烈收缩 常见于小儿高热、破伤风、癫痫大发作、 子痫和中枢兴奋药中毒等 常用抗惊厥药有巴比妥类、水合氯醛、地西泮 和硫酸镁等,38,硫 酸 镁,静脉给药时 由于Mg2+化学性质与Ca2+相似, 可特异性地竞争Ca2+ 结合位点, 拮抗Ca2+ 的作用, 抑制神经化学传递和骨骼肌收缩, 从而使骨骼肌松弛 Mg2+亦