优化转移性结直肠癌的化疗生物靶向联合治疗

优化转移性结直肠癌的化疗-生物靶向联合治疗,JY Douillard MD, PhD肿瘤学教授R Gauducheau肿瘤综合中心法国 南特,转移性结直肠癌诊疗中国巡讲 2012年4月21日-29日,转移性结直肠癌诊疗的近期进展,近年来靶向药物的出现使得转移性结直肠癌的治疗药物变得丰富FOLFOX及FOLFIRI化疗方案仍然是治疗的基石在单药或联合化疗中卡培他滨可替代静脉应用5FU总体上，缓解率、PFS及OS得到改善近期单克隆抗体的疗效在较早阶段治疗中被验证生物标记物与药物基因组学特征的发展使得“个体化”治疗成为可能,结肠癌的治疗药物,5FU/LV-推注-连续输注,卡培他滨,优福定/LV,伊立替康,奥沙利铂,贝伐珠单抗,西妥昔单抗帕尼单抗,瑞戈非尼.,DPD,UGT1A1,KRAS,近十年来总生存获益逐步改善,转移性结直肠癌的化疗基石,FOLFOX 或 FOLFIRI ?口服或静脉氟尿嘧啶类?我们能找到最好的化疗基石吗?,疗效,疗效终点,总体安全性NCI-CTC 3-4度发生率,FOLFIRI/FOLFOX研究: 结论,一种互为一线的序贯治疗策略: 适合绝大部分患者 中位生存期超过20个月,根据疗效与安全性资料:FOLFIRI应作为一线治疗 FOLFOX应作为二线治疗,一线FOLFIRI二线FOLFOX序贯的原理,疗效与中位生存相同FOLFIRI一线治疗可使至肿瘤进展时间延长3个月FOLFIRI一线治疗中断治疗的患者更少FOLFIRI一线治疗后更多患者能接受二线治疗FOLFOX二线治疗的缓解率更高FOLFIRI后FOLFOX的序贯方案15个月无进展有优势FOLFIRI一线治疗的安全性更好(骨髓毒性更少，无神经毒性，但增加上消化道毒性),转移性结直肠癌的强化一线治疗,FOLFIRINOX/FOLFOXIRI,.,Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676,2007 by American Society of Clinical Oncology,三药化疗方案FOLFOXIRI治疗mCRC,.,Falcone A et al. JCO 2007;25:1670-1676,2007 by American Society of Clinical Oncology,FOLFOXIRI vs FOLFIRI一线治疗mCRC的疗效,缓解率:FOLFOXIRI: 66%FOLFIRI: 41%R0切除率(仅肝转移.):FOLFOXIRI: 36%FOLFIRI: 12%,氟尿嘧啶在mCRC中的基石地位,-口服氟尿嘧啶 卡培他滨:非劣效于 IV 5FU连续输注-FOLFOX vs Xelox/Capox-FOLFIRI vs Xeliri/Capiri,051015202530,月,PFS 估计值,NO 16966-1: PFS XELOX 显示非劣效: ITT分析达到主要终点,HR = 1.04 97.5% CI 0.931.16,1.00.80.60.40.20,8.5,8.0,上限 1.23 (非劣效性界限),Cassidy J et al 2006 ESMO,NO 16966 PFS 化疗+ 贝伐珠单抗获益: XELOX与FOLFOX亚组,MEXICO研究: FOLFIRI-Bev vs XELIRI-Bev,Ducreux M. et al ASCO 2009,PFS与OS 贝伐珠单抗 + FOLFIRI (n=73),PFS与OS 贝伐珠单抗 + XELIRI (n=72),化疗药物相关的药物基因组学生物标志物,- 5FU: DPD, TS- 奥沙利铂: ERCC1?- 伊立替康: UGT1A1,UGT1A1与伊立替康.,UGT1A1使伊立替康活性代谢产物SN-38失活包括3种主要的基因表型、结合胆红素(直接胆红素)以及失活的SN-38UGT1A1 *1/*1 (6/6), UGT1A1 *1/*28 (6/7) UGT1A1 *28/*28 (7/7) 10-15%的患者 UGT1A1 *28/*28 (7/7) 与毒性增加相关UGT1A1 *1/*1 (6/6) 与UGT1A1 *1/*28 (6/7) 可能从增加剂量中获益,Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388,2004 by American Society of Clinical Oncology,Innocenti F et al. JCO 2004;22:1382-1388,2004 by American Society of Clinical Oncology,UGT1A1表型与伊立替康相关的骨髓抑制,Anti-Cancer Drugs 2009, 20:867879,伊立替康的剂量强度与耐受性,伊立替康的剂量强度疗效,UGT1A1 6/6或6/7表型患者中剂量递增是可行的最多600 mg/m 单药Q 3w或FOLFIRI中的260mg/m应开展以UGT1A1基因分型指导下的剂量调整治疗HD FOLFIRI mCRC一线治疗 (260 mg/m)RR: 57%缓解持续时间:11 mTTP:9 mOS:22 mR0切除:28%中位DI:117 mg/m/w,Ducreux M. et al Oncology 2008 17-24,单克隆抗体一线治疗转移性结直肠癌,单克隆抗体的靶点有两条通路:通过VEGF配体的血管生成贝伐珠单抗 (安维汀)通过EGF受体的增殖通路西妥昔单抗 (爱必妥)帕尼单抗 (Vectibix),抗血管生成MoAb对mCRC一线治疗的影响,贝伐珠单抗, 一种人源化的VEGF MoAb是唯一获批用于治疗转移性结直肠癌的药物贝伐珠单抗联合所有化疗方案一线和二线治疗都有活性其耐受性资料可接受,化疗基础上联合贝伐珠单抗研究概览PFS,化疗基础上联合贝伐珠单抗一致地改善了PFS(相对改善范围: 17-71%),Kras状态与一线化疗,CRYSTAL,OPUS,PRIME,* 显著性p值 * 非显著性p值,mCRC中的KRAS,Kras是抗EGFR MoAB疗效的重要预测因子只有非Kras突变的患者可从EGFR MoAb治疗中获益在Kras突变型中，抗EGFR联合奥沙利铂是有害的联合伊立替康无有害效应但也没有增加获益,抗EGFR单克隆抗体联合化疗,所有的联合化疗方案都一样吗 ?COIN的问题Nordic VII的问题AIO研究中的Xeliri-Xelox,抗EGFR MoAb联合静脉化疗一线治疗KRAS 野生型人群的获益,抗EGFR抗体: 联合含奥沙利铂化疗对PFS的影响,1. Bokemeyer C, et al. Ann Oncol 2011; 22:1535-46; 2. Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2011; 29(Suppl):3510; 3. Maughan TS, et al. Lancet 2011; 377:2103-14; 4. Tveit K, et al. Ann Oncol 2010; 21(S8): LBA 20.,由于并非头对头研究，因此为非正式比较; *KRAS wt人群; #OxMdG, 奥沙利铂 + 修改的de Gramont方案,HR (95% CI),0.10,1.00,2.00,n,奥沙利铂 + 静脉氟尿嘧啶,其他含奥沙利铂化疗,HR,靶向药物更好,单纯化疗更好,1,AIO CRC 研究组: KRK-0104研究设计,卡培他滨 西妥昔单抗+ 伊立替康,n=185,R,1,卡培他滨 西妥昔单抗+ 奥沙利铂,一线治疗mCRC主要终点:缓解率 (ORR)次要终点无进展生存期 (PFS)疾病控制率 (DCR)3/4度(NCI CTC)毒性,Moosmann N et al. JCO 2011;29:1050-1058,卡培他滨/伊立替康 (CAPIRI)联合西妥昔单抗与卡培他滨/奥沙利铂 (CAPOX) 联合西妥昔单抗治疗KRAS野生型与突变型患者 (wt) 与突变型患者的总生存(A,B)与无进展生存期(C, D),Moosmann N et al. JCO 2011;29:1050-1058,2011 by American Society of Clinical Oncology,mCRC治疗中的化疗方案基石FOLFOX或FOLFIRI,FOLFIRI耐受性特点允许更长期的使用基于UGT1A1的剂量强度效应贝伐珠单抗可改善治疗结果 (剂量强度效应?)联合西妥昔单抗一线治疗与联合帕尼单抗二线治疗可提高疗效,FOLFOX神经毒性为剂量限制性没有剂量强度效应贝伐珠单抗的贡献不明确联合帕尼单抗一线治疗可提高疗效,晚期结直肠癌治疗方案的生存与疾病进展获益: 一项荟萃分析Vassilis Golfinopoulos, MD, Georgia Salanti, PhD, Nicholas Pavlidis, MD and John PA Ioannidis, MDThe Lancet OncologyVolume 8, Issue 10, Pages 898-911 (October 2007)DOI: 10.1016/S1470-2045(07)70281-4,Copyright 2007 Elsevier Ltd Terms and Conditions,The Lancet Oncology 2007; 8:898-911,OS HRFolfiri vs Folfox,优化转移性结直肠癌的化疗-生物靶向联合治疗,mCRC的治疗有多种药物可供选择必须