肺真菌感染的诊治.ppt

肺真菌感染的诊治 1 定义 肺真菌病 肺真菌病 pulmonarymycosis或fungaldiseaseofthelung 由真菌引起的肺部疾病 主要指肺和支气管的真菌性炎症或相关病变 广义地讲可以包括胸膜甚至纵隔 由于存在隐匿性感染 故感染不同于发病 肺真菌病较肺部真菌感染定义更严格 侵袭性肺真菌病 invasionpulmonarymycosis 指真菌直接侵犯 非寄生 过敏或毒素中毒 肺或支气管引起的急 慢性组织病理损害所导致的疾病 2 肺真菌病诊断和治疗专家共识 中华结核和呼吸杂志2007 30 11 821 34 按真菌的致病性可以分为致病性真菌和条件致病性真菌两类 1致病性真菌如组织胞浆菌 球孢子菌 副球孢子菌 皮炎芽生菌和孢子丝菌等 可使正常宿主患病 常经呼吸道感染 预后较好 但也可有危重病例 致病性真菌往往有明确的地域分布 3 按真菌的致病性可以分为致病性真菌和条件致病性真菌两类 2条件致病性真菌如念球菌 曲菌 毛霉菌和隐球菌等 患者常有基础疾病或有诱发因素 使免疫力低下 无地域性分布 病情和预后与宿主免疫和防御功能损害程度有关 4 肺真菌感染分为原发性感染和继发性感染两种1原发性感染中以外源性为主 即吸入人生活或生产环境中带有真菌孢子的空气而发病 内源性感染由于口腔或上呼吸道寄生的真菌侵入肺部而发病 2继发性真菌感染由于肺周围器官感染的真菌直接蔓延而来 或为远处器官感染的真菌经血或淋巴播散至肺部 5 侵袭性真菌感染已越来越常见 发病率增加 易感人群增加骨髓和实体器官移植肿瘤化疗侵袭性技术如各种留置导管肠外应用广谱抗生素 糖皮质激素和免疫抑制剂支持技术使原来致死性疾病或早产儿存活HIV AIDS流行检测或诊断技术提高肺真菌感染 CT 支气管镜与肺活检血清抗原 PCR 接触真菌机会增加 中央空调系统 旧房改建装修 普通人群真菌感染 6 IFM高危人群在增多 长期重度中性粒细胞减少 血液病 肿瘤 造血干细胞移植实体脏器移植艾滋病和其他免疫缺陷长期广谱抗生素和 或皮质激素的应用长期留置插管高危环境 医院工程建设 糖尿病 慢性肾衰和其他严重疾病 深部念珠菌感染的危险因素 长期大量的糖皮质激素插管有慢性基础疾病或外伤手术后长期住ICU长期使用机械通气全胃肠外营养 静脉插管尿道插管 念珠菌最常见分离于 曲霉菌有顶囊 Mucorspecies MicroscopicMorphology 400 xLactophenolcottonblue大型孢子囊 无囊托 无匍菌丝及假根 新型隐球菌的厚夹膜 卡氏肺孢子菌 HalosignD0 5 Air spaceconsolidationD5 10 Air crescentsignD10 20 曲霉在呼吸系统中的存在形式 吸入 定植 致敏 感染 鼻 咽 喉 气管 支气管 肺 气道分泌物中分离出念珠菌的意义 人类口腔正常定植菌 正常人20 55 痰中可以分离出念珠菌属念珠菌肺炎少见发病率约0 23 4 5 25例ICU患者的尸解 10例 40 念珠菌培养阳性 仅2例 8 是真的念珠菌肺炎 EI EbiaryM AMJRespirCritCareMed1997 156 583 590 念珠菌感染的不典型临床表现 各种抗菌治疗无效的发热或再次发热病原体不明的发热粒细胞减少患者的发热鹅口疮 食道炎 阴道炎 危重病人 非典型的肺部侵润原因不明的肝功能障碍不明原因的精神或神志障碍眼内炎 脉络膜视网膜炎干咳 血痰发热 皮疹和肌肉触痛 我国十年肺真菌病多中心回顾性研究 研究组织者 中华医学会呼吸病学分会组织研究设计 多中心回顾性研究研究目的 旨在了解我国主要肺真菌病的种类 临床微生物学及影像学特征等研究对象 1998年1月 2007年12月期间 我国10个城市16个中心所有满足诊断标准的474名肺真菌病患者 23 中华结核和呼吸杂志2011 34 2 86 90 中国肺真菌病前五位病原菌 24 中华结核和呼吸杂志2011 34 2 86 90 10年来肺念珠菌病的发病率有所上升 25 中华结核和呼吸杂志2011 34 2 86 90 诊断因素 26 宿主 危险因素 临床特征 微生物学检查 组织病理学 肺真菌病诊断 27 注 a原发感染者可无宿主因素 b为必要条件 肺真菌病诊断和治疗专家共识 中华结核和呼吸杂志2007 30 11 821 34 宿主 危险 因素 外周血中性粒细胞减少中性粒细胞计数 0 5 109 L 且持续 10d 体温 38 或 36 并伴有以下情况之一 之前60d内出现过持续的中性粒细胞减少 10d 之前30d内曾接受或正在接受免疫抑制剂治疗 有侵袭性真菌感染病史 患有艾滋病 存在移植物抗宿主病的症状和体征 持续应用类固醇激素3周以上 有慢性基础疾病 创伤 大手术 长期住ICU 长时间使用机械通气 体内留置导管 全胃肠外营养和长期使用广谱抗生素治疗等 28 肺真菌病诊断和治疗专家共识 中华结核和呼吸杂志2007 30 11 821 34 WisonLS etal ValueinHealth 2005 5 26 34 抗真菌感染防治策略 29 侵袭性肺真菌病临床特征 主要临床特征 至少一项 IPA 晕征 halosign 或空气新月征 air crescent 肺孢子菌病 弥漫性毛玻璃样肺间质浸润 低氧血症次要临床特征 至少两项 持续发热 96h 经积极的抗生素治疗无效咳嗽 咳痰 咯血 胸痛和呼吸困难等胸部症状 以及肺部罗音或胸膜摩擦音等体征不符合主要临床表现的新出现的肺部浸润影 诊断的核心微生物学检查及组织病理学检查 有意义的微生物学检查结果 气管内吸引物或合格痰标本直接镜检发现菌丝 且培养连续 2次分离到同种真菌 支气管肺泡灌洗液经直接镜检发现菌丝 真菌培养阳性 乳胶凝集法检测隐球菌荚膜多糖抗原呈阳性结果 血清1 3 D 葡聚糖抗原检测 G试验 连续2次阳性 血清半乳甘露聚糖抗原检测 GM试验 连续2次阳性 常用抗真菌药物 二性霉素B 抗菌谱广 对绝大多数真菌有效葡萄牙念珠菌 季也蒙念珠菌 土曲霉 黄曲霉 镰刀霉 波氏足肿菌 足放线病菌属等对二性霉素B不敏感不良反应多 肾毒性大 充分水化可减少对肾功能影响治疗剂量多数念珠菌感染 0 7mg kg d克柔和光滑念珠菌 1mg kg d霉菌感染 1mg kg d 常用抗真菌药物 第1代三唑类 安全性好 对大多数念珠菌有效 特别是白念最好对隐球菌很好克柔念珠菌和都柏林念珠菌对氟康唑天然耐药光滑念珠菌对氟康唑的敏感性呈剂量依赖性对曲霉菌无效对未采用唑类药物预防 无曲菌病的症状和体征且属发生曲菌病的低危患者 氟康唑是一个理想的选择 氟康唑 多数念珠菌对氟康唑仍保持高度敏感 除两性霉素B 敏感性测定均依据NCCLSM27 A方法 两性霉素B的数据也包括使用改良的M27 A方法 S 敏感 S DD 剂量依赖性敏感 I 中度耐药 R 耐药 根据最新血流分离株调查结果 10 15 的光滑念珠菌对氟康唑耐药 46 53 光滑念珠菌分离株和31 克柔念珠菌分离株对伊曲康唑耐药 综合体外 和体内资料 光滑念珠菌和克柔念珠菌分离株中大部分对两性霉素B敏感性下降 念珠菌对氟康唑等临床常用抗真菌药敏感性 比较5 5 PappasPGetal ClinInfectDis 2004Jan15 38 2 161 189 安全性好 抗菌谱实用 对白色 热带 近平滑念珠菌最好 对隐球菌很好 对光滑念珠菌剂量依赖 对克柔耐药 对曲菌无效 仍保持对大多数念珠菌敏感性高 对白念无耐药发展趋势 甚至有一定程度降低 口服 静脉用药 效价相同 继贯治疗方便 仍然为预防和治疗念珠菌感染的一线用药 20年应用对氟康唑的特点 常用抗真菌药物 第1代三唑类 抗菌谱广 对念珠菌 隐球菌 组织胞浆菌 牙生菌和曲霉等均有效有胶囊 口服液和注射液等三种剂型 可序贯治疗 胶囊吸收差 口服液以羟丙基环糊精为助溶剂 生物利用度55 空腹吸收快 有负性肌力作用口服液和注射液的适应症口咽部及食道念珠菌病粒细胞减少发热患者的经验治疗IFD 侵袭性真菌感染 的预防性治疗 伊曲康唑 伏立康唑 Voriconazole 具广谱抗真菌作用 包括所有念珠菌属及曲霉菌 新型隐球菌 组织胞浆菌 球囊酵母菌等 适用于 侵袭性曲霉病 氟康唑耐药的严重的侵袭性念珠菌感染 包括克柔念珠菌和光滑念珠菌 新型隐球菌病 由足放线菌属种和镰刀菌属种引起的严重真菌感染 免疫缺陷患者中进行性的 可能威胁生命的真菌感染 常用抗真菌药物 第2代三唑类 摘自 热病 桑福德抗微生物治疗指南 第39版 1 3 D 葡聚糖合成酶抑制剂 抑制真菌细胞壁的合成 目前已进入临床研究的有3种科赛斯 卡泊芬净 2001年上市米卡芬净 Micafungin 2005年3月上市阿尼芬净 Anidulafungin FDA审批中 新型抗真菌药物 棘白霉素 卡泊芬净 作用机制 卡泊芬净特异性抑制 1 3 D 葡聚糖合成 破坏真菌细胞壁的完整性真菌细胞壁的通透性改变 渗透压消失 细胞溶解人类细胞中无 1 3 D 葡聚糖合成 故无细胞毒性 新的抗真菌药物 卡泊芬净 FDA批准的卡泊芬净适应证 中性粒细胞减少发热患者的经验性抗真菌治疗念珠菌血症的治疗 食道和口腔念珠菌病 其它抗真菌药物无效或不能耐受的侵袭性曲菌病患者的治疗 卡泊芬净适应证 优势毒性小半衰期长 每日给药药物相互作用少可用于肝 肾功能不全患者缺点只能静脉给药尿路和中枢神经系统药物浓度低对隐球菌无效用法成人 70mg divqd 1天 50mg divqd儿童 50mg m2ivqd 新的抗真菌药物 卡泊芬净 近年国内的侵袭性真菌诊治指南 2006年侵袭性肺部真菌感染诊断标准与治疗原则 草案 2007年重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南2007年肺真菌病诊断和治疗专家共识2009年儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南 44 2009IDSA指南棘白菌素类地位显著提升 45 棘白菌素类推荐力度加大的原因 2004 2009年间发表的研究显示 1 棘白菌素类对所有念珠菌类都具有显著的抗真菌活性2 棘白菌素类念珠菌血症治疗成功率约为75 3 卡泊芬净经验性治疗疗效与AmB相当4 棘白菌素类安全性良好 药物间相互作用少 ClinicalInfectiousDisease2004 38 161 89 指南推荐 卡泊芬净为经验性治疗及确诊IFI治疗毒性最小的选择 46 BritishCommitteeforStandardsinHematology Dateforguidelinereview 2010 肺真菌病诊断和治疗专家共识 中华结核和呼吸杂志2007 30 11 821 34 2007中国肺真菌病诊断和治疗专家共识 47 侵袭性肺曲霉病抗真菌药物的选择及用法 2007中国肺真菌病诊断和治疗专家共识 48 念珠菌对抗真菌药物的体外敏感率 肺真菌病诊断和治疗专家共识 中华结核和呼吸杂志2007 30 11 821 34 2009中国儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南 肺念珠菌病 对于克柔和光滑念珠菌感染 如无药物敏感试验的条件 原则上首选卡泊芬净 伏立康唑 两性霉素B 伊曲康唑 侵袭性肺曲霉病 可选择伏立康唑 伊曲康唑 卡泊芬净 两性霉素B 病情重者可联合两种抗真菌药物治疗卡泊芬净适用于患者不能耐受其他药物或其他药物无效时的治疗 肺孢子菌肺炎 TMP SMZ是首选药物 疗程2 3周 卡泊芬净对肺孢子菌肺炎有一定疗效 可用于TMP SMZ耐药或重症患者 49 中华医学信息导报2009 24 12 21 2 2009中国儿童侵袭性肺部真菌感染诊治指南 卡泊芬净 适应证为念珠菌属和曲霉属的感染 对隐球菌属 镰刀霉菌属以及接合菌属无活性 儿童第1天3mg kg d 之后1mg kg d 必要时 可增加剂量至2mg kg d 静脉滴注 50 中华医学信息导报2009 24 12 21 2 Fl ckigerU etal SwissMedWkly2006 136 447 2006瑞士指南ICU侵袭性念珠菌血症 51 2007中国指南重症侵袭性真菌感染 棘白菌素类 如卡泊芬净与米卡芬净 用于IFI的预防有效而安全 通常卡泊芬净与米卡芬净的剂量为50mg d 对于拟诊IFI重症患者 应进行经验性抗真菌治疗 应用唑类 棘白菌素类及多烯类药物 临床症状改善明显 目标治疗 念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌对氟康唑敏感 同时也可选择其他唑类 棘白菌素类等药物 光滑念珠菌 克柔念珠菌因对氟康唑有不同程度的耐药 治疗时不应首选氟康唑 而应选择伊曲康唑 伏立康唑 卡泊芬净 两性霉素B及其含脂质体等 52 中华内科杂志2007 46 11 960 6 抑制 1 3 葡聚糖合成酶 即曲霉菌属和念珠菌属易感细胞的主要成分 1 3 D 葡聚糖并不存在于哺乳动物的细胞中 棘白菌素类药物的作用机制 53 甘露糖蛋白 卡泊芬净提高免疫系统对念珠菌的敏感性 54 甘露糖蛋白外衣隐藏了 葡聚糖并预防诱发免疫反应低剂量卡泊芬净去除其外衣 使 葡聚糖暴露 Wheeleretal PLOSPathogens2006328 399 抗念珠菌疗效对照 是否都相当呢 55 美国棘白菌素类的适应症及剂量 56 1卡泊芬净与阿尼芬净尚无关于念珠菌引起的心内膜炎 骨髓炎和脑膜炎的研究 侵袭性念珠菌病治疗 IDSA指南2009 57 光滑念珠菌 首选棘白菌素对于初始接受氟康唑或伏立康唑治疗的患者 临床症状改善 且随访培养结果为阴性 继续使用三唑类药物结束治疗是合理的近平滑念珠菌 推荐使用氟康唑对于初始接受棘白菌素治疗的患者 临床症状改善 且随访培养结果