大环内酯类抗生素

第三十七章 大环内酯类抗生素,基本内容大环内酯类抗生素：红霉素、乙酰螺旋霉素 罗红霉素、克林霉素、万古霉素基本要求掌握红霉素的抗菌作用、临床应用与不良反应。了解乙酰螺旋霉素、克林霉素、万古霉素、杆菌肽、多粘菌素的临床用特点和抗药性机制。,第二节 大环内酯类抗生素,一、其基本结构是由一个多元碳的内酯环大环附着一个或多个脱氧糖所组成的一类抗生素。,其结构特征为分子中含有一个内酯结构的十四元或十六元大环，也因此而得名。,碱性,内酯,第一节 大环内酯类,一个多元碳的内酯环大环附着一个或多个脱氧糖所组成,16元环,乙酰螺旋霉素麦迪霉素麦白霉素吉他霉素交沙霉素,红霉素类,其他大环内酯类,（16元环）,大 环 内 酯 类 抗 生 素,是一类具有14 16元大环内酯基本化学结构的抗生素,第一代大环内酯类：红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素,（14元环）,第二代大环内酯类：克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 罗他霉素,（14元环）,（15元环） （16元环）,第三代（最近研发）：不引起耐药的酮内酯抗生素（泰利霉素）,第一代大环内酯类 红霉素（Erythromycin）,（一）体内过程,1. 吸收：碱性不耐酸，口服用肠溶片或硬脂酸盐， 静脉滴注用乳糖酸红霉素；,2. 分布：较广，可透过胎盘但不易透过血脑屏障， 胆汁中浓度最高,3. 消除：主要经肝脏代谢， 胆汁排泄,药动学可口服易被胃酸破坏，肠溶衣片。易扩散至细胞内液，组织中浓度高。 痰、皮下、胆汁中药物浓度均大于血药浓度。 除脑及脑脊液外，所有部位均可达抗菌浓度。,一、红霉素类,红霉素 erythromycin,红霉素是由红色链丝菌培养液中分离出来的一种抗生素，1952年发现，1953年首次上市。,对需氧G+球菌和杆菌有强大抗菌作用。在G+菌中浓度为G-菌的100倍。对大多数G-杆菌无效。对其他G-细菌抑制作用。对病毒、酵母菌及真菌无效。快速抑菌剂，高浓度下，对非常敏感的细菌也有杀菌作用,抗菌谱,淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎奈瑟球菌、多杀巴氏菌、苍白密螺旋体（梅毒螺旋体）、百日咳杆菌、空肠弯曲菌及嗜肺军团菌、肺炎支原体、沙眼衣原体）,可逆性结合细菌50S核糖体亚基，抑制蛋白质合成。,作用机制,大环内酯类抗生素之间有部分或完全交叉耐药性,耐药性,临床应用,首选药,支原体肺炎,白喉（急性、慢性感染及带菌状态）,百日咳带菌者（预防用）,衣原体感染（妊娠期泌尿生殖道感染 婴儿衣原体肺炎 新生儿衣原体眼炎）,嗜肺军团菌,替换药,链球菌、破伤风感染治疗,青霉素过敏患者,拔牙或术后、细菌性心内膜炎的预防,克林霉素,不良反应,胃肠道反应 过敏反应 血栓性静脉炎：静注时 肝损害，如无味红霉素，引起转氨酶升高,肝药酶抑制剂,抑制细胞色素P450,五、不良反应,严重的很少见1.消化道反应：常见，如恶心、呕吐、腹胀、腹痛及腹泻等。其原因可能与其化学结构中的双甲基氨诱发释放胃肠蠕动素有关。2.血栓性静脉炎：静注其乳糖酸盐较易发生。3.肝损害：酯化物琥乙红霉素和依托红霉素较易发生，可能与这些酯化物吸收较好，对肝细胞穿透力较强所致，如胆汁淤积性黄疸、转氨酶升高及肝肿大等，停药数日后一般可消失。肝功能不良者禁用红霉素。4.过敏反应：少数患者可出现药热、荨麻疹等,5.其它：耳毒性：可引起耳鸣、听力减退或暂时性耳聋等。多发生于大剂量（4g/日）、长疗程（7-15日）、静脉给药、老年肝肾功能不全者或与耳毒性药物合用者。心脏毒性：偶见心律失常偶见肠道菌群失调、伪膜性肠炎、 口腔或阴道念珠菌感染,阿奇霉素,克拉霉素,罗红霉素,抗菌谱与红霉素相似，生物利用度高，对酸稳定性好,1.G+细菌（链球菌和肠球菌）抗菌活性较红霉素低2.对G-细菌的抗菌活性有明显的善，保留了典型红霉素的抗菌谱。3.对卡他布兰汉菌、多杀巴士菌、肺炎衣原体、肺炎支原体、嗜肺军团菌、Lyme病、梭杆菌属和淋病奈瑟球菌抗菌活性强。4.治疗无并发症的非淋病性尿道炎（沙眼衣原体引起）及沙眼只需口服单次剂量，病人依从性好。,1.对红霉素敏感的链球菌和葡萄球菌，克拉霉素的作用较红霉素更强。2.对淋病奈瑟球菌、流感嗜血杆菌仅中等活性。3.对卡他布兰汉菌、肺炎衣原体、嗜肺军团菌伯氏疏螺旋体所致莱姆病Lyme病、肺炎支原体活性好,抗菌谱与红霉素相似抗菌活性较弱耐酸，可口服，吸收后释放出螺旋霉素，组织浓度高，维持时间长用于G+细菌引起的呼吸道和软组织感染,二、其他大环内酯类,乙酰螺旋霉素：acetylspiramycin,大环内酯类药物的应用护理,1.胃肠道反应的护理措施：餐后3-4小时服用，肠溶片整片吞服，静滴应先稀释。2.长期使用检测肝功能。3.乳糖酸红霉素应先以注射用水溶解，切不可用生理盐水或其它无机盐溶液溶解，因无机离子可引起沉淀。待溶解后则可用等渗葡萄糖注射液或生理盐水稀释供静滴，以防血栓性静脉炎产生,4.用药过程嘱咐病人多喝水。5.注意药物相互禁忌。6.应用罗红霉素期间嘱咐病人避免驾驶，机械操作，高空作业。,小 结,1. 红霉素在 中浓度最高，主要经 排泄 2. 红霉素抗菌谱的特点： “广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效 3. 红霉素的抗菌机理： 4. 红霉素首选用于 5. 红霉素主要不良反应：,胆汁,胆汁,与青霉素相似而略广,抑制蛋白质的合成,军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原 体感染、白喉带菌者,胃肠道反应,激光美容网,,红霉素能放大氨茶碱毒性70多岁的刘大爷患慢性支气管炎多年，近日他咳嗽、气喘、咯痰加重。刘大爷自认为久病成医，未到医院就诊，便自行服用了红霉素和氨茶碱。谁知服药后出现了恶心、呕吐、心慌等症状，被家人紧急送进医院进行抢救，病情才稳定下来。这是怎么回事呢？原来，氨茶碱能使支气管平滑肌舒张，是治疗支气管哮喘的重要药物，但若使用不当，常易引起严重的毒副作用，甚至危及生命。而红霉素、环丙沙星、H2-受体拮抗剂等，能延缓氨茶碱在肝脏中的清除，延长氨茶碱半衰期，使血药浓度升高，甚至出现毒副反应，如恶心、呕吐、震颤、抽搐，乃至心律失常。而且，这几种药物在治疗呼吸系统疾病时经常使用，相遇的机会较多。,第二节 林可霉素及克林霉素,口服吸收好分布广泛,包括骨组织骨髓中不宜透过血脑屏障,克林霉素 clindymycin,林可霉素 lincomycin,为林可霉素的衍生物，抗菌作用更强,药动学,抗菌谱与红霉素相似（1）有效：肺炎链球菌、化脓性链球菌、草绿色链 球菌及大多数金葡菌（甲氧西林耐药株 除外）、大多数厌氧菌。（2）无效：G-杆菌、肺炎支原体。,抗菌谱,与50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶而抑制蛋白质合成 克林霉素 红霉素 氯霉素,作用靶位完全相同，不宜同时使用，竞争同一部位 呈拮抗作用。细菌对三种药物有交叉耐药性。,作用机制,用于厌氧菌（脆弱类杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌等）引起的腹腔、盆腔感染。氨基糖苷类联合应用消除需氧病原菌。敏感的G+引发的呼吸道，关节，软组织，骨组织，胆道等感染及败血症，心内膜炎等。 金黄色葡萄球菌骨髓炎。,首选药,临床应用,胃肠道反应，腹泻 假膜性肠炎，严重者可致死。,不良反应,难辨梭状厌氧芽胞杆菌性肠炎、手术后肠炎、抗生素肠炎、抗生素诱发的难辨梭状厌氧芽胞杆菌性肠炎等。,可用万古霉素或甲硝唑治疗,口服不吸收肌注引起剧烈疼痛和组织坏死需稀释后缓慢滴注给药,万古霉素：vancomycin去甲万古霉素: demethylcancomycin,第三节 万古霉素及去甲万古霉素,药动学,仅对G+球菌高度敏感 金葡菌、表皮葡萄球菌（包括甲氧西林耐药株）化脓 性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌及大多数肠球菌高度敏感，强大杀菌作用（对肠球菌与氨基糖苷类合用才产生杀菌效果）。多数肠球菌高度敏感，与氨基糖苷类合用才有杀菌作用,抗菌谱,作用机制,阻碍细胞壁合成而杀菌,对甲氧西林耐药葡萄球菌敏感几乎所有的G-菌及分枝菌属对其耐药。与其他抗生素尚无交叉耐药。,耐药性,用于甲氧西林耐药葡萄球菌严重感染： 肺炎、脓胸、心内膜炎、骨髓炎和软组织脓肿 对万古霉素敏感的耐青霉素肺炎球菌感染克林霉素引起的伪膜性肠炎,临床应用,毒性较大：耳毒性、肾毒性，血浆高浓度药物 可致可逆性耳聋、耳鸣