氨基糖苷大环内酯

大环内酯类及其他抗生素,（16元环）,大 环 内 酯 类 抗 生 素,是一类具有14-16元大环内酯基本化学结构的抗生素,第一代大环内酯类：红霉素 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素,（14元环）,第二代大环内酯类：克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 罗他霉素,（14元环）,（15元环） （16元环）,第三代大环内酯类 泰利霉素,14元大环内酯类抗生素,15元大环内酯类抗生素,阿奇霉素,16元大环内酯类抗生素,乙酰螺旋霉素,1.抗菌谱：与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌等 螺旋体 放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌等 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌,相似：,略广：,抗菌作用,抗菌机制,14元大环内酯类阻断肽酰基tRNA移位,16元大环内酯类抑制肽酰基的转移反应,不可逆地结合到细菌核糖体50S亚基的靶位上，抑制细菌蛋白质的合成,抗菌机制,抑制细菌蛋白质合成林可霉素、克林霉素、氯霉素在细菌核糖体50S亚基上的结合点与大环内酯类相同或相近，合用时可能发生拮抗作用 通常为抑菌作用，高浓度时为杀菌作用。,耐药机制,产生灭活酶：酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶、乙酰转移酶靶位的结构改变：药物结合部位甲基化摄入减少外排增多对大环内酯类-林可霉素类-链阳菌素耐药,药代动力学,吸收：红霉素不耐酸，不能口服，其他均能口服。食物干扰红霉素和阿奇霉素的吸收，但能增加克拉霉素的吸收分布：能广泛分布到除脑脊液以外的各种体液和组织代谢：红霉素在肝脏代谢；阿奇霉素不在肝内代谢，胆汁、尿液排泄排泄：红霉素和阿奇霉素主要以活性形式聚积和分泌在胆汁中,红霉素,体内过程口服不耐酸 体内分布广泛，可透过胎盘进入胎儿，但难进入脑脊液 主要在肝脏代谢 胆汁排泄,红霉素,抗菌谱：G+菌 如耐药金葡菌、链球菌G-菌 如脑膜炎球菌、布氏杆菌及军团菌肺炎支原体及螺杆菌、立克次体属、螺旋体、衣原体厌氧菌（除脆弱拟杆菌和梭杆菌属以外）,抗菌效力红霉素 (对G+菌)2.不良反应发生率低血中浓度,阿奇霉素,1.抗菌活性强红霉素（对G-菌） 2.耐酸，口服易吸收；分布广，组织浓度高3. t1/2最长（3548h）4.大部分以原形由粪便排泄,二代大环内酯类,第二节 林可霉素类,包括 林可霉素（洁霉素） 克林霉素（氯洁霉素）前者由链丝菌产生，后者为林可霉素分子的羟基已氯离子取代的半合成品。两者抗菌机制和抗菌谱相同。克林霉素的药动学特点、抗菌活性和临床作用均优于林可霉素。,林可霉素类,抗菌谱：G+菌 如耐青霉素G+金葡菌、链球菌、肺炎球菌和白喉杆菌等 厌氧菌,林可霉素类,抗菌机制：与核蛋白体50s亚基结合，抑制肽酰基转移酶的活性，使肽链延伸受阻而抑制细菌蛋白质合成。易与G+菌的核糖体形成复合物,林可霉素类,耐药性：改变核糖体结合点药物的酶解灭活,林可霉素类,体内过程 口服吸收迅速完全 分布广泛，骨组织中的药物浓度尤其高，能透过胎盘，但不能透过正常血脑屏障 在肝脏代谢 主要经胆汁和粪便排泄,林可霉素类,临床应用需氧革兰阳性球菌感染：用于对-内酰胺类抗生素无效或对青霉素过敏的金葡菌感染，特别是由金葡菌所致的急、慢性骨髓炎及关节感染 厌氧菌感染：各种厌氧菌或与需氧菌的混合感染 其他： 鼠弓形虫在艾滋病患者引起的脑炎,不良反应,1.胃肠反应 恶心、呕吐、腹泻，口服药多见 长期应用可引起二重感染、伪膜性肠炎。2.过敏反应 轻度皮疹、瘙痒或药热3.其他 偶见黄疸及肝损伤。,万古霉素类多粘菌素类杆菌肽类,多肽类抗生素,万古霉素类 属糖肽类抗生素。 含万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,万古霉素,抗菌谱：对G+菌有强大的杀菌作用，尤其对耐药金葡菌杀菌作用强大，而且不易产生耐药性抗菌机制：与细胞壁前体肽聚糖结合，阻断细胞壁合成，造成细胞壁缺陷而杀灭细菌,万古霉素,临床应用：仅用于耐药金葡菌和G+菌导致的严重感染，特别是MRSA、MRSE和肠球菌属所致感染，如败血症、骨髓炎、心内膜炎、呼吸道感染等 MRSA：甲氧西林耐药金葡菌 MRSE：甲氧西林耐药表皮葡萄球菌,万古霉素,不良反应：耳毒性肾毒性：损伤肾小管过敏反应 快速静注万古霉素时，出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等特征性症状，称为“红人综合征”其他：恶心、呕吐、金属异味感等,小 结（一）,1.红霉素在 中浓度最高，主要排泄经2.红霉素抗菌谱的特点： “广”在对某些G-杆菌、军团菌、支原体、衣原体、立克次体、厌氧菌有效 3.红霉素的抗菌机理： 4.红霉素首选用于 5.红霉素主要不良反应：,胆汁,胆汁,与青霉素相似而略广,抑制蛋白质的合成,军团菌、弯曲杆菌、支原体、衣原 体感染、白喉带菌者,胃肠道反应,6.其他第一代大环内酯类与红霉素比较主要特点是7.林可霉素类主要作用于 对 无效 8.林可霉素类的抗菌机理：9.林可霉素类主要特点： 10.林可霉素类首选用于： 11.林可霉素类主要不良反应：,小结（二）,不良反应较红霉素轻,G+菌,G-杆菌,与红霉素相同,骨组织浓度高,金葡菌性急、慢性骨髓炎,胃肠道反应,小 结（三）,12. 万古霉素类对 作用强大，对 无效 13. 万古霉素类的抗菌机理：14. 万古霉素类禁与 合用,G+菌,G-菌,抑制细胞壁粘肽的合成,氨基苷类、高效利尿药,大纲,1.红霉素（1）抗菌作用（2）临床应用2.林可霉素类 林可霉素、克林霉素的抗菌作用及临床应用,氨基糖苷类抗生素Aminoglycosides,南京医科大学药理学系 王芳,氨基糖苷类抗生素的基本结构是由苷元和氨基糖通过氧桥连接而成。,氨基糖 + 氨基环醇（苷元） 氨基糖苷,本类药物为有机碱，制剂为硫酸盐，除链霉素外水溶液性质不稳定外，其他水溶液性质均稳定。不能与内酰胺类混和用。,氨基糖苷类抗生素分类,天然来源,由链霉菌产生：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、 大观霉素、巴龙霉素、新霉素,由小单孢菌产生：庆大霉素、西索米星、 小诺米星、阿司米星,半合成品,奈替米星、依替米星、阿米卡星,氨基糖苷类抗生素的共性,（1）化学结构相似 （2）体内过程相似 （3）抗菌谱相似 （4）抗菌机理相似 （5）耐药性相似 （6）不良反应相似,六 个 相 似,抗菌谱,对革兰阴性杆菌作用较强：大肠杆菌、克雷伯杆菌、肠杆菌属、变形杆菌对革兰阴性球菌作用差，但对金黄色葡萄球菌有效对铜绿假单胞菌有效的有：妥布霉素、庆大霉素、阿米卡星对结核杆菌有效的有：链霉素、卡那霉素、阿米卡星,抗菌机制,1. 抑制蛋白质合成的全过程（起始、延伸、终止） 静止期杀菌药 (1)起始阶段：抑制70S亚基始动复合物的形成； (2)延伸阶段：与30S亚基的P10蛋白结合，致A 位歪曲，mRNA错译，阻止移位； (3)终止阶段：阻止终止密码子与A位结合； 阻止70S亚基的解离。,氨基苷类抗菌作用机制 （上图为细菌正常蛋白质合成示意图，下图为氨基苷类药物作用示意图）,药物导致错误编码,5,3,mRNA,正常细菌细胞,起始密码子,50S亚基,新合成的肽链,肽链释放,30S 亚基,5,3,mRNA,氨基苷类处理的细菌细胞,药物阻断起始复合物形成,药物阻断移位,药物阻断核糖体70S解离及肽链释放,30S亚基,-,50S亚基,抗菌机制,2. 使细胞膜通透性增加,抗菌特点,杀菌速率和杀菌时程为浓度依赖性仅对需氧菌有效具有较长时间PAE具有初次接触效应在碱性环境中抗菌活性增强为静止期杀菌药,耐药机制,细菌产生钝化酶，此为耐药性的主要机制。 乙酰化酶、腺苷化酶、磷酸化酶膜通透性的改变 膜孔蛋白结构的改变靶位的修饰 30S亚基靶蛋白上S12蛋白质中一个 氨基酸被替代,体内过程,吸收：口服或直肠给药不能吸收 多采用肌内注射分布：穿透力弱，主要分布于细胞外液 在肾皮质和内耳内、外淋巴液有高浓度蓄积，且在内耳外淋巴液中浓度下降很慢排泄：几乎全部经肾小球滤过排出 组织半衰期长，易引起蓄积 肾功能减退时血药浓度与半衰期均明显延长,临床应用,需氧革兰阴性杆菌所致的全身感染 脑膜炎、呼吸道、泌尿道、皮肤软组织、胃肠道、烧伤、创伤及骨关节感染等治疗消化道感染、肠道术前准备、肝昏迷用药等链霉素、卡那霉素可作为结核治疗药物,不良反应,耳毒性：包括前庭神经和耳蜗听神经损伤前庭神经损害：眩晕、头昏、恶心、呕吐和共济失调新霉素 卡那霉素 链霉素 西索米星阿米卡星庆大霉素妥布霉素奈替米星耳蜗神经损害：耳鸣、听力降低 、甚至永久性耳聋新霉素 卡那霉素 阿米卡星 西索米星 庆大霉素 妥布霉素 奈替米星链霉素避免与其他有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药、甘露醇等,耳毒性的预防：, 询问早期症状（眩晕、耳鸣），检查听力 避免与有耳毒性的药物合用，如万古霉素、高效利尿药呋噻米、依他尼酸及脱水药甘露醇合用， H1受体阻断剂可掩盖其耳毒性，避免合用 镇静催眠类药物可抑制患者反应性，合用时慎重,不良反应,肾毒性：直接原因是药物与肾近曲小管有亲和力，使药物在肾皮质内蓄积。 发生率依次为： 新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星链霉素 避免合用有肾毒性的药物：头孢菌素类、二性霉素B、万古霉素,不良反应,神经肌肉麻痹 机制为：此类药物能与突触前膜上的“钙结合位点”结合，阻止乙酰胆碱释放严重程度为依次为：新霉素链霉素卡那霉素奈替米星阿米卡星庆大霉素妥布霉素可用钙剂或新斯的明治疗,不良反应,过敏反应 此类药物也可引起过敏反应，严重者可引起过敏性休克 链霉素可引起过敏性休克，其发生率仅次于青霉素，防治措施同青霉素,链霉素（streptomycin）,第一个用于临床的氨基糖苷类抗生素，亦是第一个抗结核药。 1.抗菌谱：对结核杆菌、G-杆菌作用强，对铜绿假单胞菌无效 2.耐药性：细菌对链霉素易产生耐药性 3.临床应用：（1）土拉菌病、鼠疫首选 （2）结核病：+ 其他抗结核药 （3）细菌性心内膜炎：+ 青霉素 （4）布鲁菌病：+ 四环素 4.不良反应：耳毒性最常见（前庭损害为主），其次为神经肌肉麻痹、过敏性休克，亦有肾毒性，已少用。,庆大霉素(gentamicin),临床最常用的氨基糖苷类抗生素 1.对G-杆菌包括铜绿假单胞菌作用强，金葡菌有效， 结核杆菌疗效差或无效； 2.临床用于（1）一般G-杆菌感染首选 （2）铜绿假单胞菌感染：+ 羧苄 （3）泌尿系手术前后预防感染， 口服用于肠道感染及术前准备 （4）局部用于皮肤、粘膜及五官的感染 3.耳毒性以前庭损害为主，可逆性肾损害也多见,妥布霉素(tobramycin),对铜绿假单胞菌的作用为庆大霉素的24倍，而且对耐庆大霉素的铜绿假单胞菌仍然有效主要用于铜绿假单胞菌所致的各种感染。,阿米卡星(amikacin),丁胺卡那霉素 1. 抗菌谱最广的氨基糖苷类，对结核、铜绿假 单胞菌均有效； 2. 对钝化酶稳定，不易产生耐药性 3. 用于对常用氨基糖苷类耐药菌株 的感染首选,奈替米星,对某些耐其他氨基糖苷类革兰阴性菌（包括铜绿假单胞菌）和耐药金黄色葡萄球菌也有效其耳毒性和肾毒性较小,小 结（一）,1.氨基糖苷类抗生素的共性（六个相似） 2.氨基糖苷类抗菌谱 3 .氨基糖苷类抗菌机理4 .氨基糖苷类不良反应（四个） 主要不良反应5 .肌毒性的抢救措施6 .过敏性休克的抢救措施7.兔热病、鼠疫首选,抑制蛋白质的合成,耳毒性,新斯的明 + 钙剂,肾上腺素,链霉素,8 .一般G-杆菌感染首选 9 .一般氨基糖苷类耐药株的感染首选10 .抗菌谱最广的氨基糖苷类11 .毒性最小的氨基糖苷类 12 .毒性最大的氨基糖苷类,小 结（二）,庆大霉素,阿米卡星,阿米卡星,奈替米星,新 霉 素,大纲,1.氨基苷类抗生素的共性（1）抗菌作用及作用机制（2）不良反应2.常用氨基苷类 庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星的临床应用,Questions,试述氨基糖苷类抗生素的共同特点试述氨基糖苷类抗生素和青霉素类抗生素合用的优点、注意事项及药理依据,四环素类及氯霉素类抗生素,南京医科大学药理学系 王芳,四环素类及氯霉素类抗生素,四环素类及氯霉素抗生素抗生素对革兰阳性菌和革兰阴性菌均具有快速抑菌作用，同时两类药物也对立克次体和衣原体具有较强的抑制作用，其中四环素类对某些螺旋体和原虫尚有抑制作用。两类药物的抗菌谱广泛，属广谱抗生素,四环素类,均具有菲烷的基本骨架本类药物的抗菌机制、抗菌谱和临床作用均较相似。抗菌活性：米诺环素多西环素美他环素地美环素四环素土霉素由于耐药菌株日益增多，四环素类药物的不良反应成为突出问题,抗菌谱（广谱）,敏感：G+菌：葡萄球菌、链球菌、肺炎球菌、炭疽、破伤风、产气杆菌G-菌：脑膜炎球、大肠杆、痢疾杆、肺炎杆、流感杆、布氏杆菌四体：支原体、衣原体、立克次体、螺旋体某些原虫：阿米巴无效：铜绿假单胞菌、伤寒、结核、真菌、病毒抗菌活性：米诺环素多西环素地美环素、美他环素四环素土霉素,抗菌机制,抑制蛋白质合成（为主） 30s亚基抑制药，抑制始动复合物形成， 阻止aa-tRNA进入A位细胞膜通透性增加 四环素类为快速抑菌药,耐药机制,药物促进细菌核糖体保护蛋白基因表达增强药物使大肠埃希菌的染色体突变 细菌产生四环素类药物泵出基因 细菌产生灭活酶,临床应用,1.四体感染 (1)立克次体：斑疹伤寒、恙虫病(2)衣原体：鹦鹉热，衣原体肺炎，沙眼衣原体引起的非淋菌性尿道炎、子宫颈炎、性病淋巴肉芽肿、沙眼(3)支原体：支原体肺炎、盆腔炎(4)螺旋体：回归热2.细菌性感染G-菌：布鲁、霍乱、痢疾、百日咳、急性前列腺炎（大肠杆、衣原体）、胆道混合感染G+菌：不及青霉素;,药动学,1.吸收 口服 （注射刺激大，禁用）天然四环素类吸收不规则，易受以下因素影响食物显著减少四环素的吸收酸性药物（Vit C）可促进四环素的吸收碱性药物、H2受体阻断药或者抗酸药降低药物的溶解度食物中Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等在肠道与其络合，减少其吸收与铁剂或者抗酸剂并用时，应间隔23h,四 环 素,2.分布 体内分布广泛，可透过胎盘屏障，可浓集于骨、 牙齿、肝及生长迅速的组织如肿瘤。3. 代谢、排泄 部分肝代谢，2050由肾脏原型排泄，可用于泌尿系统感染 碱化尿液增加药物排泄,不良反应,1. 局部刺激作用 恶心、呕吐、腹部不适等。饭后服减轻。 2. 二重感染 长期应用广谱抗生素时，敏感菌被抑制，不敏感菌乘机大量繁殖，造成新的感染(1)真菌病：念珠菌所致鹅口疮、呼吸道炎、肠炎、阴道炎、尿路感染等(2)假膜性肠炎（难辨梭菌）：脱水、肠壁坏死、休克、可致死处理停药抗真菌病：制霉菌素、二性霉素等难辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑等,不良反应,3. 对骨、牙齿生长的影响 发育不全（畸形、龋齿） 沉积于骨、牙，与Ca 2+结合， 发育障碍、变黄 禁用于8岁以内的儿童、妊娠月以上的妇女 4. 其他 过敏反应：药热、皮疹、光敏性皮炎等，偶可致剥 脱性皮炎 肝毒性、肾毒性、前庭反应,半合成四环素,多西环素、米诺环素、美他环素 1.抗菌作用强，且对天然类耐药者仍敏感。2.应用 敏感菌及四体所致尿路、胃肠道、胆道、呼吸道感染，五官科感染。米诺穿透性好，特别适于痤疮、酒渣鼻。预防流脑良好。3.口服基本不受食物及金属离子影响。4.t1/2长，多西为20 h，米诺为14 h。不良反应基本同四环素，但米诺环素可引起可逆性前庭反应（恶心、头晕、平衡失调），与剂量大小有关（300400mg /d时易发生）。,氯霉素,氯霉素（chloramphenicol,chloromycetin，1949）为左旋光学活性；合霉素为消旋,抗菌作用,抗菌谱（广谱，偏重于G-菌）G+菌: 不及青霉素、头孢菌素G-菌: 大多肠杆菌科高度敏感，伤寒、副伤寒其他G-菌：百日咳、肺炎、变形、布氏、痢疾杆菌等，脑膜炎球菌，淋球菌均敏感但不首选四体：立克次体、衣原体作用强；支原体、螺旋体有效。,抗菌机制,抑制蛋白质合成与核蛋白体50s亚基结合，抑肽酰基转移酶，使P位肽链不能移向A位，阻止肽链延伸。因其作用位点与红霉素、克林霉素的作用位点相近，可能产生竞争拮抗作用，不合用,临床应用,1.耐药菌诱发的严重感染：2.伤寒、副伤