免疫抑制剂在肾移植领域应用

免疫抑制剂在肾移植领域应用,内 容 提 要,从UNOS数据看免疫抑制剂/方案的现状肾移植免疫抑制剂应用最新进展,免疫抑制剂的发展历程,1960 1970 1980 1990 2000 2010 2012 2013,新型免疫抑制剂的研发几乎均与器官移植相关,SotrastaurinTofacitinib,Belatacept,免疫抑制方案的发展历程,1960s1970s,2000,1980s,1990s,基础免疫抑制剂,硫唑嘌呤,硫唑嘌呤激素,环孢素硫唑嘌呤激素,诱导治疗,OKT3 or 马抗淋巴细胞免疫球蛋白,巴利昔单抗或兔抗胸腺细胞免疫球蛋白,20世纪60年代，硫唑嘌呤开始应用于临床，80和90年代钙调神经磷酸酶抑制剂（CNI）和吗替麦考酚酯（MMF）的临床应用获得了显著的临床效果,阿仑单抗,2012,贝拉西普+MMF,目前国际上免疫抑制剂应用的趋势,From: Organ Procurement and Transplantation Network,20042006,USRDS 2013,UNOS数据：肾移植受者随访1年时主要免疫抑制剂维持方案变化趋势,OPTN/SRTR 2013年度报告,Tac+MMF+激素,2013,UNOS数据：肾移植中诱导抗体应用趋势,OPTN/SRTR 2013年度报告,ATG,2013,免疫抑制方案的不断优化降低了急性排斥反应的发生率,OPTN/SRTR 2013年度报告,移植物存活率不断升高,急性排斥反应/移植物存活率(%),100806040200,1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2013,移植年代,1年移植物存活率,急性排斥反应,硫唑嘌呤抗淋巴细胞抗体强的松放疗,环孢素,他克莫司吗替麦考酚酯雷帕霉素胸腺细胞免疫球蛋白达利昔单抗巴利昔单抗,96.7%,11%,器官移植生存率的提高与免疫抑制剂的发展和合理使用密切相关,内 容 提 要,从UNOS数据看免疫抑制剂/方案的现状肾移植免疫抑制剂应用最新进展,钙调神经蛋白抑制剂（CNI）肾毒性,CSA1月的血管病变,English J. Transplantation 1987; 44:135-41, 影响移植肾长期存活的重要因素,慢性CNI的肾毒性,Nankivell. NEJM 2003 ;349:2326-33,n=120Biopsy=961,10年时严重CAN为58.4,理想的免疫抑制剂方案,良好的疗效低毒性激素-减量方案移植物保护非肾毒性,预防急性排斥反应预防慢性排斥不是CVD、感染或恶性肿瘤的危险因素,现有方案不可能达到以上全部标准-但可以尽可能接近,CNI-减量或停用方案,低剂量CNI,撤除CNI,Symphony研究,单用SRL,SRL联合CNI,STN研究,早期切换,Concept研究,Convert研究,De Novo应用,SRL作为基础免疫抑制剂,ZEUS 研究,以往免疫抑制剂方案研究,免疫抑制剂方案,应变,撤除CNI方案发生死亡数更少，有减少急性排斥和移植肾失功的趋势,移植后月切换SRL可以明显改善移后年时移植肾功能，急性排异发生无差异,低剂量他克莫司+MMF在提高移植肾功能、降低急性排异发生方面更具优势,Convert 研究,切换Rapa组移植肾功能显著优于CNI组，术后2年患者及移植物存活率、急排率无统计学差异,近三年免疫抑制剂临床研究热点,新型抗体诱导方案应用,CNI减量甚至停用,新型免疫抑制剂开发,SRL+低剂量CNI,免疫抑制剂临床研究热点,目标：最大限度降低免疫抑制剂毒副作用,依维莫司联合减量环孢素治疗,韩国148例患者，探讨减量环孢素联合依维莫司维持是否安全、有效随访时间：12个月多中心，随机开放，前瞻性研究,设计,术后1个月开始减量，对有效性终点（BPAR、死亡、失功、失访）、安全性和肾功能进行分析,Group 1：激素+依维莫司+减量环孢素（试验组） 73例Group 2：激素+霉酚酸酯+标准剂量环孢素（对照组）75例,Transplantation. 2015 Jan;99(1):180-6,依维莫司联合减量环孢素治疗,术后1年BPAR发生率,术后1年eGFR （MDRD)ml/min,两组均无患者死亡,两组停药率及严重不良反应率均无显著差异,P=0.565,P=0.016,结论：肾移植术后1月开始使用依维莫司联合减量CNI，与传统免疫抑制方案相比，不增加急性排异率，同时有较好的移植肾功能,Transplantation. 2015 Jan;99(1):180-6,术后1年GFR(MDRD)ml/min,随访1年BPAR发生率,A2309 研究,833例患者，明确依维莫斯+小剂量CNI是否安全、有效随访时间：24个月多中心，随机开放，临床IIIb期研究,设计,Group 1：依维莫司目标谷浓度为3-8ng/mL+低剂量CsA ， n=277Group 2：依维莫司目标谷浓度为6-12ng/mL+低剂量CsA ， n=279Group 3： 米芙（1.44g/d）+标准剂量CsA ， n=277,Transplantation 2013;95: 933-942,A2309 研究结果,依维莫司谷浓度3-8ng/mL合用暴露量降低超过60%的CsA，与MPA合用标准暴露量CsA具有相同的有效性和肾功能,Transplantation 2013;95: 933-942,随访2年BPAR发生率,依维莫司,依维莫司,三组之间无统计学差异,依维莫司,依维莫司,三组之间无统计学差异,术后两年GFR(MDRD)ml/min,随访2年BPAR发生率,术后两年GFR（MDRD)ml/min,本中心CsA切换为Rapa四年随访研究,51例肾移植患者随访时间：年单中心，随机对照，前瞻性研究病人选取： eGFR在 30-60ml/min/1.73m2之间个月以上没有大量蛋白尿22例切换Cys为Rapa，29例减少Cys剂量。,Fei Han, Jianghua Chen, et al. Experimental and Clinical Transplantation (2011) 1: 42-49,随访时间（月）,随访时间（月）,Sirolimus group,CysA group,CsA切换为Rapa四年后移植肾功能变化,切换Rapa组移植肾功能显著优于CsA组,Fei Han, Jianghua Chen, et al. Experimental and Clinical Transplantation (2011) 1: 42-49,针对CNI是否切换目前仍是移植界争议的热点之一,现有不少研究提示：CNI切换成mTOR 免疫抑制剂能显著改善移植肾功能,最近发表的一些研究也得出了不同的结论,他克莫司转换为西罗莫司增加急排发生率,多中心、前瞻性随机研究，评估术后3个月时从他克莫司转换为西罗莫司的肾功能纳入277例低风险肾移植受者接受他克莫司、霉酚酸酯和激素治疗，随机转换为西罗莫司或他克莫司治疗,Data From 2013 ATC,移植后3个月和12个月转换西罗莫司组和他克莫司持续组的cGFR比较无差异转换西罗莫司组的急性排斥反应发生率更高,他克莫司转换为西罗莫司不良反应增加,*P0.05,一项大型随机试验，接受CsA/MMF（229例）和他克莫司/MMF（225例）的肾移植受者快速停用激素，在6个月时，每组受者随机分为减量CNI组（82例）和换为西罗莫司组（80例），评估主要代谢指标,随机分组后，减量CNI组与西罗莫司组的移植物存活率、血清肌酐、eGFR及胆固醇水平比较无差异，但西罗莫司组的甘油三酯水平更高且停药率更高,Data From 2013ATC,新发生新发生 非皮肤癌,与CNI治疗的移植患者相比，以mTOR抑制剂治疗的移植患者的肿瘤发生率明显降低,mTOR抑制剂的抗肿瘤作用,西罗莫司肿瘤发生率0.6%CNI肿瘤发生率达1.8%,中国肾移植患者采用早期他克莫司转换到西罗莫司和持续使用他克莫司治疗方案的比较性研究,浙大一院牵头：C-Star研究,（1）对照组 125人：继续TAC + MMF + Pred治疗，他克莫司的浓度随时间可逐步下调，目标浓度范围3-7 ng/mL（2）转换治疗组 125人：切换为西罗莫司+MMF+Pred治疗，他克莫司切换当日晨服后停用。MMF、Pred剂量不调整。切换后4-7天检测西罗莫司血药浓度，目标浓度7-10 ng/mL（1年内），5-8 ng/mL（1年后）,设计方案：,肾移植手术后3-6个月进行随机分组,浙大一院牵头：C-Star研究,研究单位,Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案,Belatacept为选择性T细胞共刺激阻断剂（静脉注射第二代CTLA融合蛋白）,260 例患者，明确Belatacept治疗的安全性及有效性随访时间：12个月单中心，随机对照，前瞻性研究,设计,Group 1： Basiliximab induction + Belatacept（HD）+MMF Group 2： Belatacept（HD）+MMF Group 3： Belatacept（LD）+MMF Group 4： Tacrolimus + MMF Group 5： Tacrolimus,American Journal of Transplantation 2014; 14: 18171827,Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案,HD组：术后1,3,5天，术后2,4,6,8,10,12,16,24 周注射Belatacept 10 mg/kg ， 术后6个月开始每个月注射一次5 mg/kg ；LD组：术后1,3,5天，术后2,4,6,8,10,12 周注射Belatacept 10 mg/kg ， 术后3个月开始每个月注射一次5 mg/kg ；,Belatacept 治疗组移植肾功能显著优于 CNI 组,American Journal of Transplantation 2014; 14: 18171827,移植肾GFR,Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案,贝拉西普组感染发生较高,American Journal of Transplantation 2014; 14: 18171827,Belatacept（贝拉西普）为基础的免疫抑制方案,贝拉西普组排异发生率较高,American Journal of Transplantation 2014; 14: 18171827,The 3C Study,英国852 例患者，比较阿仑单抗和巴利昔单抗的免疫诱导效果及安全性随访时间：12个月18个中心，随机对照，前瞻性研究,设计,Group 1：阿仑单抗+低剂量TAC+MMF ， n=426Group 2：巴利昔单抗+标准剂量TAC+MMF和强的松，n=426,Lancet 2014; 384: 168490,The 3C Study,初步结果,阿仑单抗组,巴利昔单抗组,急性排斥风险,阿仑单抗组BPAR率较低,Lancet 2014; 384: 168490,术后1年AR发生率,The 3C Study,两组之间失功率、严重感染率、死亡率等无显著性差异,Lancet 2014; 384: 168490,长效他克莫司（ Astagraf XL） III期临床研究,美洲 638 例患者，比较长效TAC、常规TAC和环孢素的有效性和安全性随访时间：4年多中心，随机对照，前瞻性研究,设计,Group 1：长效TAC（Astagraf XL）+MMF+激素 ， n=226Group 2： 常规TAC（ Prograf ） +MMF+激素 ， n=219Group 3： 环孢素（新山地明）+MMF+激素 ， n=223,Transplantation 2013;96: 897-903,长效TAC （Astagraf XL）和常规TAC的有效性和安全性类似，移植肾肾功能优于环孢素组,Transplantation 2014;97: 636-641,长效他克莫司（ Astagraf XL） III期临床研究,移植肾存活,移植肾功能,内 容 提 要,从UNOS数据看免疫抑制剂/方案的现状肾移植免疫抑制剂应用最新进展,中国器官捐献事业发展大事记,2007年3月,2009年8月,2010年1月,2012年9月,2013年7月,2014年3月,2015年1月1日起，中国的器官移植全面停止用死囚器官，公民捐献将成为器官移植医疗的唯一来源。黄洁夫,CSRKT 2014,近5年来中国DCD供体肾移植比例逐年升高,供体来源变化对移植医生带来的挑战,问题,途径,措施,供肾质量器官保存手术并发症急性排斥延迟复功感染长期生存率,寻找优化免疫抑制方案各方面的技术进步经验积累,更多临床数据多中心、大样本临床研究先进中心经验交流患者教育,迄今为止，中国医生还缺乏明确、优化的公民逝世后器官捐献肾移植免疫抑制调整方案多中心、前瞻性的临床研究是探询适合中国患者免疫抑制治疗方案的最佳途径,DGF发生率,SRTR & OPTN Annual Data Report, 2012,美国：DCD肾移植和活体肾移植DGF发生情况,DCD供肾肾移植术后DGF发生率显著高于活体肾移植患者,%,（DGF：移植肾延迟复功）,期间CNI类药物治疗窗达标率低DDG期间CNI类药物治疗窗DGF期间急性排斥较难早期诊断DGF,术后早期选择性强化免