,肿瘤基础一approved

肿瘤基础知识培训（第一部分）,1,仅供内部使用,2015年7月-Tarceva-INT-2013年7月,声明,本幻灯片中涉及未在中国批准的处方信息。仅供内部学习，不得应用于产品的推广及商业交流。详细处方信息，请参考国家食品和药品监督管理局批准的药品说明书。厄洛替尼在中国的适应症为2：厄洛替尼单药适用于既往接受过至少一个化疗方案失败后的局部晚期或转移的非小细胞肺癌（NSCLC）。厄洛替尼单药可用于经4 个周期以铂类为基础的一线化疗后处于疾病稳定的局部晚期或转移的非小细胞肺癌患者的维持治疗。本品用于EGFR突变人群一线治疗的临床研究正在进行中。建议经治医生根据本品和同类药物研究进展以及患者自身状况综合考虑适宜的治疗选择。罗氏集团员工有义务保证内部材料不被随意扩大应用。如遇外部专业人员索取未经批准处方信息，请联系：医学信息官(MIO)：C;选择7 医学科学联络官(MSL)：,仅供内部使用,1 盐酸厄洛替尼片说明书. 上海罗氏制药有限公司 2012-11.,3,主要内容,仅供内部使用,肿瘤流行病学肿瘤的发生和发展肿瘤学重要概念肿瘤的诊断,肿瘤基础知识-肿瘤流行病学,肿瘤学 张天泽 徐光炜主编,发病率（incidence rate）=期内新病例/期内平均人口数 x10万患病率（prevalence Rate）=期内存在的病例数/某时点人数x10万死亡率（ mortality rate）=期内死亡病例数/期内平均人口数 x10万,Internal use,肿瘤流行病调查 中国,5,肿瘤发病的危险因素,肿瘤的发生是经过多因素参与的多阶段的病理过程，肿瘤发病的危险因素包括环境因素和遗传因素。目前认为引起恶性肿瘤发生的原因中，85以上是包括生活方式在内的环境因素，大多数肿瘤的发生是环境致病因素累积暴露的结果目前认为，环境因素是肿瘤发生的始动因素，而个人的遗传特征决定肿瘤的易感性环境因素（外部因素）不良生活方式化学致癌物物理致癌物生物因素致癌,内部因素遗传内分泌免疫状态社会心理,仅供内部使用,环境致癌因素,（一）化学致癌因素,（二）物理致癌因素,（三）生物致癌因素,最主要的致癌因素,1.间接作用的化学致癌物,2.直接作用的化学致癌物,多环芳烃类：最多最广最密切,芳香胺和氨基偶氮类,亚硝胺类,真菌毒素,烷化剂类,其他直接致癌物,1.电离辐射 指X 射线、Y 射线，亚原子微粒等,2.紫外线照射 尤其是白种人皮肤癌,3.其他因素 慢性炎症，热辐射、创伤和异物,1.RNA 病毒,1）急转化病毒 含有癌基因,2）慢转化病毒:不含癌基因,但可以激活原癌基因,2.DNA 病毒,1）人类乳头状瘤病毒 （HPV）,2）EB 病毒,3）乙型肝炎 病毒（HBV）,3.幽门螺旋杆菌（HP）,4.寄生虫,肿瘤发生的内因,（一）遗传因素,（二）免疫因素,（三）其他因素,1.常染色体显性遗传,2.常染色体隐性遗传,3.肿瘤易感性遗传,1.肿瘤抗原,2.肿瘤的免疫逃逸,1.内分泌因素,2.性别因素,3.年龄因素,4.肿瘤和地理环境,肿瘤发生的分子生物学基础,1.原癌基因、癌基因及其产物,2.原癌基因的激活,编码促进细胞生长的基因序列,原癌基因,激活,癌基因,肿瘤,生长相关蛋白,结构改变,基因表达调节改变（过度表达）,异常蛋白,产生过量的结构正常的生长促进蛋白,靶细胞形成肿瘤,（二）肿瘤抑制基因,对细胞增殖起负调控作用,缺失,发生肿瘤,（三）凋亡调节基因和DNA 修复调节基因,抑制凋亡，则促肿瘤促进凋亡，则抑肿瘤,DNA 受损若修复基因失活促肿瘤,（四）端粒、端粒酶和肿瘤,决定复制次数,保持端粒结构，维持细胞复制活性,含有端粒酶活性,肿瘤发生的分子生物学基础,肿瘤的病因学和发病学 -小结,1.从遗传的角度上，肿瘤是一种基因病,2.肿瘤的形成是瘤细胞单克隆性扩增的结果,3.环境和遗传的致癌因素引起遗传物质的改变主要靶基因 原癌基因和肿瘤抑制基因,4.肿瘤的发生不是单个基因突变的结果，而是一个长期的，分阶段的、多种基因突变积累的过程,5.机体免疫监视体系在防止肿瘤发生上起重要作用，肿瘤的发生是免疫监视功能丧失的结果。,诱发因素,保护因素,肿瘤发生,肿瘤发生的危险因素 综合作用的结果,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144(5):646-74.,“六大特征”2000,“十大特征”2011,抵抗细胞死亡,诱导血管生成,基因组不稳定和突变,肿瘤促进的炎症,逃避免疫攻击,异常细胞能量,持续的增殖信号,无限的复制能力,激活浸润和转移,逃避生长抑制,肿瘤发生发展过程中的10大分子生物学事件,针对肿瘤各个特征的靶向治疗,Hanahan D, Weinberg RA. Cell 2011;144(5):646-74.,EGFR抑制剂,PARP抑制剂,端粒酶抑制剂,VEGF信号抑制剂,HGF/c-MET抑制剂,免疫激活抗CTLA4单抗,选择性抗炎药物,细胞周期蛋白依赖的激酶抑制剂,有氧糖酵解抑制剂,凋亡前BH3拟药,1.癌前病变(precancerous lesions),（1）概念：某些具有癌变潜在可能性的良性病变，如长期存在有少数可能转变为癌。,（2）常见类别,粘膜白斑,慢性子宫颈炎伴子宫颈糜烂,乳腺增生性纤维囊性变,结肠、直肠息肉状腺瘤,慢性萎缩性胃炎及胃溃疡,慢性溃疡性结肠炎,皮肤慢性溃疡,肝硬化,癌前病变、非典型增生及原位癌,2.非典型增生(dysplasia),活跃增生的上皮细胞出现一定的异型性，但还不足以诊断为癌。,3.原位癌(carcinoma in situ),一般指累及上皮或表皮全层的重度非典型增生或癌变，但尚未突破基底膜而向下浸润性生长者。,肿瘤的演进和异质化,1.肿瘤的演进 ：恶性肿瘤在生长过程中变得越来越富有侵袭性的现象。-生长加快、浸润周围组织、远处转移,2.肿瘤的异质化：由一个克隆来源的肿瘤细胞在生长过程中形成在侵袭力、生长速度、对激素的反应、对抗癌药的敏感性等方面有所不同的亚克隆的过程。,附加的基因突变所致,肿瘤的生物学特性增生、浸润与转移,16,一万亿个细胞细胞数 (对数)一个细胞,一公斤肿瘤,临床不易察觉的肿块,临床可诊断的最小肿块,临床容易检测到的肿块,致命的细胞数量,时 间,肿瘤生长速度 (Gompertzian 曲线)-对数速度,10121010108106104102100,1cm 3肿块,仅供内部使用,早期为指数型增长，细胞数量达到109时基本结束指数型增长（30次倍增）若不经治疗，在经过10次倍增，达1012，1kg,可致死,肿瘤概论,肿瘤（tumor）是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致细胞的异常增生而形成的新生物从性质上分为良性肿瘤和恶性肿瘤 起源于上皮组织(epithelial tissue)的恶性肿瘤：癌（carcinoma） 起源于间叶组织(mesenchymal tissue)的恶性肿瘤：肉瘤（sarcoma）研究肿瘤的学科，称为肿瘤学(oncology)临床肿瘤学(clinical oncology) - 肿瘤外科学(surgical oncology) - 肿瘤放射学(radiation oncology) - 肿瘤内科学(medical oncology),临床肿瘤学第二版 万德森主编,癌症,cancer,Internal use,良性肿瘤与恶性肿瘤的区别,肿瘤的命名原则,体现肿瘤的组织来源和生物学特性良性肿瘤命名：组织来源瘤恶性肿瘤：上皮来源的癌：组织来源癌间叶来源的肉瘤：组织来源肉瘤癌肉瘤肿瘤中既有癌成分，又有肉瘤成分特殊的命名：加上“恶性”加上“母细胞瘤”以病命名或者人名命名,20,恶性肿瘤的分类：根据分化程度,高分化癌 与正常组织相似，成熟度高，恶性度低 转移少，发展慢，预后良好 低分化癌 与正常组织相差很大，成熟度差，恶性度高 转移多，发展快，预后差 对放疗、化疗较敏感，治疗时肿块较快的缩小或消失，但总的预后并不佳 未分化癌 恶性程度更高,仅供内部使用,21,肿瘤的扩散,1直接蔓延 瘤细胞沿组织间隙、血管、淋巴管或神经束衣侵入并破坏邻近器官，并继续生长。2转移 瘤细胞从原发部位浸入淋巴管、血管和体腔，到达到他处并继续生长，形成与原发瘤性质相同的新肿瘤的过程。,仅供内部使用,22,转移途径,1. 血道转移：是肉瘤常见的转移途径，肝癌、肺癌和绒癌也易经血道转移。血道转移最常见侵及的是肺，其次是肝。2. 淋巴道转移：是癌常见的转移途径。癌细胞侵入淋巴管后，随淋巴液引流到邻近淋巴结形成转移癌，再经输出淋巴管到过另一组淋巴结形成转移癌。3. 种植性转移：体腔内脏器官恶性肿瘤的细胞侵入浆膜时，瘤细胞脱落像播种一样，散落在器官表面形成多个转移性肿瘤。,仅供内部使用,23,恶性肿瘤对机体的影响,同良性肿瘤一样，可出现压迫和阻塞症状。破坏器官的结构：如胃癌、肝癌、乳腺癌、宫颈癌等都可以破坏器官的结构。引起出血、穿孔：肺癌的咯血，胃癌的哎血、便血，肝癌破裂引起的出血，宫颈癌、绒癌引起的阴道不规则出血等。有时还可以出现发热和顽固性疼痛的症状。恶病质：恶病质指的是身体的严重消瘦、无力、贫血和全身竭的状态。,仅供内部使用,行为状态评分（performance status, PS）,什么是PS？PS是对肿瘤患者健康状况进行的量化评估，为开展治疗提供依据评分系统Karnofsky score (KPS)：0100ECOG/WHO/Zubrod score： 05分Lansky score：用于儿童,仅供内部使用,KPS与ECOG的比较,Internal use,肿瘤的诊断方法,询问病史，体格检查血液化验血液学、生化肿瘤标记物影像学B超X光片，乳腺钼靶照相CTMRI,核医学骨扫描正电子发射扫描（PET）内窥镜检查：食管镜、支气管镜、胃镜、结肠镜、膀胱镜、腹腔镜等 病理学（金标准）细胞病理学：体液涂片；穿刺标本组织病理学：活检标本；手术标本,Internal use,恶性肿瘤的分期,分期的目的确定体内肿瘤负荷及其位置，以确定治疗方案，有助于判断预后分期类型临床分期（clinical staging）：基于体检、影像学资料和组织活检等进行的诊断分期，此时尚未进行治疗病理分期（pathologic grade）：基于手术后标本病理检测结果进行的分期分期不变无论治疗效果如何均以诊断时分期为准，可以在诊断中添加信息,Internal use,分期方法,多数实体肿瘤采用第七版的TNM分期系统T (Tumor)：原发肿瘤病灶N (Lymph Nodes)：区域淋巴结M (Metastasis)：远处转移/期是不同T/N/M的组合,AJCC: American Joint Committee on Cancer FIGO: International Federation of Gynecology and Obstetrics AUA: American Urological Association,NS