超敏反应医学免疫学

超敏反应(hypersensitivity),Mr. Xiang.,超敏反应,超 敏 反 应(hypersensitivity),概念,特点,分类,超敏反应是指机体对某些抗原初次应答后，再次接受相同抗原刺激时发生的一种以机体生理功能紊乱或组织细胞损伤为主的异常的免疫应答。 俗称变态反应（allergy）或过敏反应(anaphylaxis) 其实质上是异常或病理性的免疫应答。,概 念,涉及两方面的因素：抗原物质的刺激；机体对抗原的反应性。,超敏反应的特点特异性识别异己免疫记忆病理性的免疫反应,根据超敏反应发生机理和临床特点，将其分为四型：,I型超敏反应： 即速发型超敏反应II型超敏反应： 即细胞毒型或细胞溶解型超敏反应III型超敏反应：即免疫复合物型或血管炎型超敏反应IV型超敏反应：即迟发型超敏反应,分类,I 型 超 敏 反 应速发型超敏反应,概念、特点,反应条件,反应机制,常见病例,防治原则,一、概念 当相同抗原再次入侵机体后，主要由IgE介导的，肥大细胞和嗜碱粒细胞脱颗粒，释放活性介质，引起的以生理功能紊乱为主要表现的局部或全身异常反应。,1、发生快，消退也快；2、主要由IgE抗体介导的；3、通常使机体出现生理功能紊乱，而不发生严重组织细胞损伤；4、具有明显个体差异和遗传背景。,特点,二、反应条件,特应性素质个体 特应性素质个体，即过敏体质个体，指接受某些变应原刺激后易产生特异性IgE，引发过敏反应的机体，与遗传有关。参与反应的主要成分 1、变应原 2、IgE及其受体 3、效应细胞 4、生物活性介质,参与反应的主要成分, 变应原,1. 特点: 能选择性激活CD4Th2细胞与B细胞，诱导产生特异性IgE抗体应答。,2. 种类: 1)吸入性变应原：植物花粉、屋尘(为含霉菌或其孢子、虫螨或其排泄物等的混合物）、人和动物皮屑或其羽毛等; 2)食物变应原：牛奶、鸡蛋、鱼、虾等; 3)某些药物或化学物质：动物源性的激素、酶、抗体制剂（如抗毒素）；青霉素、磺胺等药物；农药、染料、化妆品等化学物质 4)其它：昆虫毒液及其某些酶类物质，如蜂毒中的磷脂酶A、蜂毒肽，虫螨中的半胱氨酸蛋白酶;枯草杆菌产生的枯草溶素等,1.来源 主要由鼻咽、扁桃体、气管和胃肠道粘膜下固有层的浆细胞产生2.生物学特点 为亲细胞性Ab，其Fc段与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面FcRI结合，使机体处于致敏状态, IgE,遗传因素：与某些HLA等位基因型别关联,免疫细胞及其产生CK的调节： Th2IL-4、IL-13诱导IgE产生； Th1 IFN- DC、MIL-12,3. 合成的调节,抑制Th2活性抑制IgE产生,细胞免疫,体液免疫,IgE,IL-4,1、肥大细胞和嗜碱性粒细胞1）来源：骨髓髄样前体细胞2）分布： 肥大细胞主要分布于皮下结缔组织和呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜下近血管处； 嗜碱性粒细胞分布于外周血。, 主要效应细胞,3）生物学特征表面具有高亲和性IgE的Fc受体，均表达高亲和力FcRI；胞质内含嗜碱性颗粒；FcRI交联，可介导脱颗粒反应，释放活性介质,2、嗜酸性粒细胞,1）来源： 骨髓髄样前体细胞2）分布： 呼吸道、消化道、泌尿生殖道粘膜上皮下的结缔组织。3）生物学特征:作用的双重性,（四）生物活性介质,组胺，白三烯，前列腺素，肝素等。 引起平滑肌收缩 腺体分泌增加 小血管及毛细血管通透性增加,三、I型超敏反应的发生机制,（一）致敏阶段变应原初次进入机体后-诱导产生IgE类抗体-与肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面相应的受体结合-机体处于致敏状态。通常靶细胞致敏状态可维持数月甚至更长，如长期不接触变应原，致敏状态可逐渐消失。,（二）激发阶段指相同变应原再次进入机体时，通过 与致敏肥大细胞嗜碱性粒细胞表面IgE 抗体特异性结合，使之脱颗粒，释放 生物活性介质的阶段,（三）效应阶段 指生物活性介质作用于效应组织和官，引起局部或全身过敏反应的阶段 1、平滑肌痉挛 2、小血管扩张 3、粘膜腺体分泌增加,早期反应在接触过敏原后几秒钟内即可发生， 持续数小时，主要由细胞内预先形成的储备 介质组胺、激肽原酶等引起。晚期反应在刺激后46小时内发生，持续数天 或更长，主要由细胞受致敏原刺激后合成释 放的介质引起的炎症反应。如：白三烯、前 列腺素、血小板活化因子等。,四、临床常见的型超敏反应性疾病（一）全身性过敏性休克 最迅速，最严重-甚至导致死亡1、药物过敏性休克：以青霉素引发最为常见，此外头孢菌素、链霉素、普鲁卡因等也可引起（注意：提高青霉素质量，现用现配）。 青霉素及其产物（青霉噻唑醛酸，青霉烯酸） 与体内蛋白结合成完全抗原 青霉素制剂中大分子杂质可能成为抗原 2、血清过敏性休克：再次使用动物免疫血清如破伤风抗毒素、白喉抗毒素进行治疗或紧急预防时，可发生过敏性休克，重者可在短时间内死亡。用动物免疫血清治疗疾病（如破伤风抗毒素等）,（二）局部过敏反应 1、呼吸道过敏反应：吸入花粉、尘螨、真菌和毛屑等变应原过敏性鼻炎和过敏性哮喘是临床常见的呼吸道过敏反应。（过敏性哮喘、过敏性鼻炎）,过敏性鼻炎,2、消化道过敏反应进食鱼、虾、蟹、蛋、奶等食物后可发生过敏性胃肠炎，出现恶心、呕吐、腹痛和腹泻等症状。,3、皮肤过敏反应主要包括荨麻疹、特应性皮炎（湿疹）和血管性水肿。由药物、食物、肠道寄生虫或冷热刺激等引起。,荨麻疹,血管性水肿,（一） 皮试 变应原检测 临床检测变应原最常采用的方法是皮肤试验，取0.1ml在受试着前臂内侧作皮内注射，1520分钟后观察结果。若局部出现红晕、风团直径1cm者，为皮试阳性。,五、防治原则,（二） 脱敏治疗 异种免疫血清脱敏疗法:适应情况：抗毒素皮试阳性的必用者方法：小剂量、短间隔多次注射抗毒素机制： 使体内致敏靶细胞分期分批脱敏 最终全部解除致敏状态,（三） 减敏治疗 特异性变应原减敏疗法 应用：已查明难避免接触的变应原 方法：小剂量、间隔较长、反复多次皮下注射相应变应原 机制：改变抗原进入途径，诱导机体产生大量特异性IgG类封闭抗体,（四） 药物防治 1.抑制生物活性介质合成和释放的药物 如：阿司匹林；色甘酸二钠；肾上腺素等 2.生物活性介质拮抗剂 如：苯海拉明；扑尔敏；阿司匹林等 3.改善效应器官反应性的药物 如：肾上腺素、葡萄糖酸钙等,（五）免疫新疗法,(1）佐剂和疫苗治疗：如应用IL-12或数个胞嘧啶磷酸化鸟嘌呤（CpG）序列充当佐剂，与变应原共同免疫机体，可改变IR的类型（Th2型Th1型应答），抑制IgE产生 (2）重组变应原治疗：a、改变B表位，IgE产生；诱导变应原特异性T细胞失能，阻止IgE产生b、用编码变应原的基因与DNA载体重组制成DNA产生疫苗进行接种，可成功诱导Th1型应答(3）重组可溶性IL-4（sIL-4）与IL-4结合，阻断其生物学效应，降低Th2细胞的活性，减少IgE抗体的产生(4) 其他方法：如构建人源化抗IgE单抗，断阻IgE与FcR I结合；构建IgEFc段，封闭肥大/嗜碱性粒细胞表面FcR；应用CKs(如IFN-抑制Th2分泌IL-4IgE合成)或CK拮抗剂(如IL-4拮抗剂)等下调IgE产生,II 型 超 敏 反 应细胞毒型或细胞溶解型超敏反应,概念,反应机制,常见病例,II型超敏反应是由IgG或IgM类抗体与靶细胞表面相应抗原结合后，在补体、吞噬细胞和NK细胞参与作用下，引起的以细胞溶解或组织损伤为主的病理性免疫反应,一、概念,（一）靶细胞及其表面的抗原（二）抗体（IgG、IgM）、补体和效应细胞（单核/巨噬细胞、中性粒细胞、NK细胞）的作用,二、反应机制,细胞固有的抗原：正常血细胞表面的同种异型抗原（ABO血型抗原、Rh抗原、HLA抗原）外来抗原或半抗原吸附在细胞上交叉抗原：链球菌胞壁与正常膜间的共同抗原自身修饰的抗原理化因素、污染等所致药物结合所致,正常组织细胞靶细胞 改变的自身组织细胞 被抗原或抗原表位结合修饰的自身组织细胞。 血细胞表面的同种异型抗原：ABO、 Rh等靶细胞表异嗜性抗原面的抗原改变的自身抗原结合在细胞表面的药物抗原表位等,II型超敏反应的发生机制,1.激活补体溶解细胞： IgG、IgM类抗体与膜抗原结合形成免疫复合物 激活补体介导溶细胞效应2.促进吞噬细胞吞噬： 抗体通过与吞噬细胞表面FcR结合而介导的调理吞噬；补体的C3b通过与C3bR结合介导免疫黏附和调理吞噬。3.ADCC效应: NK通过ADCC杀伤靶细胞。4.改变靶细胞功能： 抗细胞表面受体的自身抗体与受体结合 刺激或抑制靶细胞功能,补体介导的胞毒作用,动画演示ADCC作用,（一）同种异型抗原引起疾病 输血反应ABO血型不符 新生儿溶血症母子间Rh血型 不符多见,三、临床常见疾病,1. 自身免疫性II型超敏反应 甲基多巴类药物或某些病毒如：流感V、EBV 感染，RBC膜发生改变从而刺激机体产生抗体，引起自身免疫性溶血性贫血。,（二）自身组织细胞成分改变或被修饰引起疾病,2. 药物过敏血细胞减少症,青霉素，磺胺等药物抗原表位能与血细胞膜蛋白，血浆蛋白结合获得免疫原性机体产生对药物抗原的抗体溶血、粒细胞、血小板减少性紫癜等。,青霉素 RBC 溶血性贫血 奎宁 血小板 血小板减少性紫癜匹拉米酮 粒细胞 粒细胞减少症,链球菌感染后肾小球肾炎,链球菌与肾小球基底膜之间存在异嗜性抗原,链球菌使肾小球 基底膜抗原改变,补体、ADCC及吞噬细胞参与,肾小球基底膜表面形成Ag-Ab复合物,肾小球基底膜损伤,链球菌感染后肾小球肾炎可由、型超敏反应引起，型占20%左右。,（三）异嗜性抗原引起疾病肺出血-肾炎综合症,肺出血肾炎综合征(Goodpastures综合征) 1. 临床特点 以肺出血和进行性肾功能衰竭为特征 2. 发生机制,肺泡基底膜抗原改变,呼吸道病毒或细菌感染,产生IgG类抗体,肺泡基底膜和肾小球基底膜存在共同抗原,肾、肺组织损伤,（四）甲状腺功能亢进（Graves病）,属特殊的型反应（抗体刺激型） 患者产生甲状腺刺激素受体的自身抗体(长效甲状腺刺激素LATS） 作用于甲状腺刺激素（TSH）受体甲状腺胞持续分泌甲状腺素 甲亢,III 型 超 敏 反 应免疫复合物型或血管炎型超敏反应,概念、特点,反应机制,常见病例,型超敏反应是由可溶性免疫复合物沉积于局部或全身多处毛细血管基底膜后，通过激活补体，并在中性粒细胞、血小板、嗜碱性粒细胞等效应细胞参与下，引起的以充血水肿、局部坏死和中性粒细胞浸润为主要特征的炎症反应和组织损伤。,一、概念,特点,1、主要由IgG、IgM、IgA介导；2、中等大小的可溶性免疫复合物沉积是致病的关键；3、激活补体后吸引中性粒细胞，中性粒细胞释放溶酶体酶是引起损伤的主要因素；4、引起血管炎和血管周围炎为主的免疫病理改变是临床的主要特征；,游离Ag + 致敏Ab 中等大小免疫复合物 全身或局部血管基底膜或组织间隙 炎性变化,二、反应机制,（一）可溶性免疫复合物（中等大小IC）的形成与沉积 1、清除可溶性免疫复合物能力降低 补体功能障碍或补体缺陷； 免疫复合物的量过大或吞噬细胞功能异常或缺陷。 2、免疫复合物易于沉积 血管通透性增加：免疫复合物激活补体产生C3a、C5a和 C3b，活化肥大细胞、嗜碱性粒细胞和血小板；或直接与 血小板表面FcR结合使之活化，释放血管活性物质，使 血管内皮细胞间隙增大，血管通透性增加，有助于免疫 复合物向组织内沉积； 血管内高压及形成涡流：肾小球基底膜和关节滑膜等处 的毛细血管血压较高；动脉交叉口、脉络膜丛和眼睫状 体等易产生涡流。,（二）免疫复合物（中等大小IC）沉积引起的组织损伤,1.补体的作用：免疫复合物激活补体产生C3a和C5a，使肥大细胞和嗜碱性粒细胞释放组胺等炎性介质， 引起水肿，又可趋化中性粒细胞。,2.中性粒细胞的作用：吞噬免疫复合物的同时释放溶酶体酶，水解血管及局部组织。,3.血小板和嗜碱性粒细胞的作用：肥大细胞或嗜碱性粒细胞活化释放PAF，使局部血小板集聚、激活，促进血栓形成，引起局部出血坏死；血小板活化释放血管活性胺类物质进一步加重水肿。,三、临床常见疾病,（一）局部免疫复合物病 1、Arthus反应 2、类Arthus反应：胰岛素依赖型糖尿病患者,Arthus反应,红肿反应,（二）全身性免疫复合物病 1、血清病：,初次大量注射抗毒素 抗抗毒素抗体+抗毒素 IC 1-2周出现发热、皮疹、淋巴结肿大、关节肿痛、一过性蛋白尿 应用大剂量青霉素、磺胺药也可引起类似血清病样反应,2、链球菌感染后肾小球肾炎（免疫复合物型肾炎）,IC 沉积肾小球基底膜 免疫复合物型肾炎,链球菌可溶性Ag+抗链球菌抗体,3、类风湿性关节炎：在某些病毒或支原体持续感染下，机体产生变性IgG，并剌激机体产生抗变性IgG的自身抗体（类风湿因子、RF）所致。,4、系统性红斑狼疮,系统性红斑狼疮是体内的核物质和抗核抗体(各种核酸和核蛋白抗体的总称)形成的免疫复合物反复沉积于肾小球、关节等处，从而引发肾小球肾炎、关节炎等症。该病的典型特征是面部的蝴蝶斑，此病多见于年轻女性。,IV 型 超 敏 反 应迟发型超敏反应,概念、特点,反应机制,常见病例,一、概念,IV型超敏反应是由效应T细胞受到抗原再次剌激后引起的免疫病理过程，又称为细胞介导型超敏反应。因反应发生缓慢，亦称迟发型超敏反应。,1、由T细胞介导；2、反应发生缓慢（24-72小时）；3、引起以单个核细胞浸润和组织损伤为主的局部炎症反应 4、无明显的个体差异；5、与抗体和补体无关；,特点,抗原：胞内寄生菌、病毒、寄生虫、异体组织细胞 及吸附于细胞上的半抗原等,效应机制：CD4+Th1细胞：通过释放趋化因子、IFN-、TNF-、IL-2、IL-3和GM-CSF等细胞因子，产生以单核巨噬细胞及淋巴细胞浸润为主的炎症反应和组织损伤。CD8+CTL细胞： 通过脱颗粒和Fas-FasL途径导致靶细