浙江省规陪考试培训《循证医学与临床科研》

住院医师规范化培训,临床科研设计与循证医学,温州医科大学 环境与公共卫生学院 预防医学系 杨新军,1,主要内容 医学科研设计基础知识 科研选题原则 科研设计的基本内容和原则 医学科研常用方法 观察性研究 分析性研究 实验性研究 临床科研方法 诊断性研究 治疗性研究 预后研究 循证医学,2,研究对象的特殊性 研究方法的困难性 研究内容的复杂性,1. 医学科研的特点,3,4,2. 医学科研伦理道德的基本原则,自愿参加原则 对参加者无害的原则 匿名和保密原则 普遍性道德行为准则 特殊道德行为准则,5,3. 伦理审查的内容,风险/预期受益分析 知情 同意 受试者选择 安全措施 关于数据收集、存储和分析的研究计划 研究设计、方法 其他相关识别信息,6,一、临床科研选题与立题的原则和方法,（一） 科研选题的原则,1. 创新性 2. 科学性 3. 可行性 4. 效益性（经济效益、社会效益） 5. 需要性,7,（二） 选择与确定临床科研课题,1. 选择科研课题前要清楚回答的问题:,研究什么? 为什么要进行这项研究? 前人做的如何? 有什么成果或问题? (国内外) 你打算怎样进行研究? 创新性与可行性? 能否达到预期假设的目的? 研究结果的价值有多大? 成果推广的范围和程度?,8,2. 选题和立题的步骤:,第一步: 对拟研究的重点疾病的有关病因与发病 因素是否清楚?,(以研究某重点疾病为例 ),第二步: 对拟研究的疾病有关早期的正确诊断是 否满意?,第三步: 是否有有效的预防和治疗措施?,第四步: 预后及其影响因素是否清楚?,9,疾病负担重的研究项目,发病的病因或危险因素,不清楚,选 题 与 立 题 研 究,早期、准确诊断,有效的、特异性的预防,有效、安全的治疗,卫生经济学研究,改善预后、提高生活质量,缺乏,缺乏,缺乏,缺乏,缺乏,10,（三） 立题研究的重要条件,1. 充分地掌握研究课题的最新、最佳信息,2. 研究的问题要明确具体,3. 研究的设计方案和方法要科学可行,5. 要考虑研究对象的来源和数量要求,4. 干预措施应有科学性和创新性,6. 研究的可行性报告,7. 要预测研究的效果和效益,8. 伦理问题,9. 经济支持,11,（四）立题研究的评价标准,1. 研究的课题是否属于国家或地区确定的影响人群健康的重要问题?,2. 研究课题要解决的重点问题是否确切 ?,3. 是否掌握了研究课题所涉及的最新研究信息 ?,4. 研究课题是否具有创新性?,5. 研究课题执行时的可行性如何?,6. 预期效果的估价,7. 医德如何?,12,（五）课题的来源:,1. 国家级课题,国家医学科技攻关项目 高科技研究发展计划 国家自然科学基金 国家教委博士点基金,2. 部、省级科研课题基金,卫生部医学科研基金 青年科学基金 省科委、卫生厅科研课题基金,3. 委托课题,4. 自选课题,13,（一）科研设计基本内容,确定科研目的和假设,确定研究设计方案,确定研究因素,确定研究对象,确定效应指标,确定资料分析方法,经费预算,研究预期结果,质量控制,二、科研设计的基本内容和原则,14,（二） 临床科研设计的原则和方法,随机化原则 对照原则 盲法原则 重复原则,15,随机化 (randomization )是临床科研的重要方法和基本原则之一, 能最有效地控制误差.,（1） 随机化的形式:,随机抽样 (random sampling)随机分组 (random allocation),（2） 随机化方法:,简单随机、系统随机、分层随机、整群随机,1. 随机化原则,16,2. 对照原则,（1） 设立对照组的意义:,通过对照去鉴别处理因素与非处理因素的差异 消除或减少实验误差 科学地评价药物疗效或措施效果 确定治疗的毒副反应的正确方法,处理因素+非处理因素,非处理因素,处理组:,对照组:,处理效应+非处理效应,非处理效应,17,（2） 对照的类型,1）按照对照的选择方法分: 同期随机对照 (concurrent randomized control) 非随机同期对照 ( non-randomized concurrent control),2）按照对照的性质分: 有效对照(标准对照) (standard control) 安慰剂对照(placebo control) 空白对照(blank control),3） 按照研究设计类型分:,自身对照 (self control) 历史性对照 (historical control) 交叉设计对照 (cross-over design control),18,3. 盲法原则,单盲 (single blind)双盲 (double blind)三盲 (triple blind),盲法：研究对象、试验执行者和资料分析者中的一个、两个或三个都不知晓实验分组和接受处理措施情况。,19,4. 重复原则,重复(replication)是指在相同实验条件下进行多次研究或多次观察,提高试验的可靠性,广义的重复包括: 整个试验的重复 用多个试验单位进行重复 同一试验单位的重复观察,20,流行病学研究方法,观察法,实验法,数理法,描述流行病学,分析流行病学,实验流行病学,理论流行病学,现况调查疾病监测生态学研究,病例对照研究队列研究,现场试验临床试验,数学模型方法论,三. 医学科研的研究方法（流行病学研究方法） （一次研究）,21,流行病研究方法（二次研究）,系统综述 Meta分析（定量综述） 临床经济学评价,22,（一） 误差(error)和偏倚(bias),误差(error)是指研究的测得值和真实值之间的偏离，包括随机误差和系统误差两类。 随机误差（random error）是由抽样而产生的误差，可影响研究的精确性，一般可通过统计学方法予以估计或评价。 系统误差（systematic error），又称偏倚（bias），发生在研究的设计、实施、分析、推断等各阶段，可影响研究的有效性。,23,偏倚指的是研究设计、实施、分析和推断过程中存在的各种对暴露因素与疾病关系的错误估计，它系统地歪曲了暴露因素与疾病间的真实联系。偏倚是一种系统误差，它与随机误差不同，即使样本增加至无穷大，系统误差仍维持原样（图1）。,偏倚的定义,24,图1,25,偏倚的种类,选择偏倚（selection bias）,信息偏倚（information bias）,混杂偏倚（confounding bias）,混杂因素：既与所研究疾病有关又与研究的暴露因素有关的因素,9种,5种,26,（二） 样本含量估计,2. 检验效能 (1- ): 为第二类错误概率 (即不拒绝实际上不成立的H0 ), 值常是不知道的,但我们可以规定1- 值.常取值1- =0.9 1- 的意义: 当H1为真时,假设检验能按水准发现它的能力,也叫把握度. 1- 越大需要样本量越大,四个重要参数:,1. 检验水准 (): 第一类错误概率 (即拒绝了实际上成立的H0 ) 越小,需要的样本量越大,双侧检验比单侧检验需要的多,27,4. 观察指标的总变异度, 即变量的标准差() 指标的变异度越大,抽样误差越大,需要的样本量越多. , 1- 和 需要根据专业要求,研究者自己规定; 或 可根据资料或预实验用样本标准差或率来估计.,3. 实验的精度,即允许误差 ( ):, 值可根据预实验或前人的研究结果确定 =1-2 或 = 1-2 越小,需要的样本量越多,28,（三）调查表设计,调查表的设计: 是调查目的的具体体现,是调查研究工作中最关键的也是最难的一环.,29,(1) 说明部分: 主要说明调查的目的、意义、调查结果的利用、调查内容的保密及对调查对象的感谢.(2)调查项目： a. 基本信息 b. 人口学特征 c. 研究项目(3)核查项目: 与调查目的无关,是用于调查质量控制的(4) 填写指导:,1. 调查表的内容:,30,(1) 封闭式问题: 对每一个问题给出备选答案,让被调查者按所给答案选择. 优点:易于回答,资料汇总简单,可以定量分析.(2) 开放式问题: 对问题答案不加任何限制,被调查者自由回答. 适用于事先难以确定回答范围或答案很多的,及预调查等.,2. 问题的形式,31,（四）现况调查 （cross sectional study）,也称横断面调查、现患调查,1. 目的和用途：,描述疾病或健康状态的分布，提供病因线索考核防治措施的效果了解人群健康水平用于疾病监测,32,一种患病率的调查，一般不能反映发病情况 提供的是病因线索,2. 特点,3. 类型,普查抽样调查,33,简单随机抽样 系统抽样 分层抽样 整群抽样 分级抽样,随机化抽样方法,34,4. 样本含量估计,决定现况研究(抽样调查)的样本大小的因素,主要包括:,预期现患率(P) 调查精确性, 即允许误差() 显著性水准(一类错误概率),35,5. 常见偏倚及控制,无应答偏倚回忆偏倚和报告偏倚测量偏倚调查员偏倚观察者偏倚,36,（五）病例-对照研究 Case-control study,37,调查方向：收集回顾性资料,-,病例,对照,暴露,疾病,-,人数,比较,a,c,d,b,a/(a+c),b/(b+d),病例对照研究原理示意图,1. 基本原理,38,病例组：患有所研究疾病的人群对照组：未患有所研究疾病的人群暴露：指曾经接触过某种研究因素或具备某种特征。（如吸烟、接触粉尘、肥胖.）,39,2. 基本特点：,属于观察法，不施加干预设立对照疾病与暴露的因果顺序是由果到因只能判断暴露与疾病是否有关联及关联程度，不能作因果关系的最终结论,40,3. 病例对照研究的用途,探索疾病的可疑危险因素 在疾病病因不明时，可以广泛地筛选机体内外环境因素中的可疑危险因素。检验病因假说 经过描述性研究或探索性病例对照研究，初步产生了病因假说后，可以应用设计精良的病例对照研究加以检验。提供进一步研究的线索,41,4. 病例对照研究的类型,按照研究目的划分： 探索性病例对照研究（用途1） 检验性病例对照研究（用途2）按照匹配设计划分： （1）配比（matching）: 对照组在某些因素或特性上与病例组保持相同，目的是进行两组比较时排除匹配因素的干扰，是一种限制手段。如匹配年龄、性别等。 （2） 非配比：在设计所规定的病例和对照人群中，分别抽取一定量的对象。对照数量病例组。,42,5. 常见偏倚及其防止,选择偏倚入院率偏倚现患偏倚信息偏倚回忆偏倚调查偏倚混杂偏倚,选择偏倚的控制从多个医院或人群中选择病例选择新发病例信息偏倚的控制采用病人作为对照调查员培训混杂偏倚的控制分层分析多因素分析,43,6. 病例对照研究方法的优缺点,优点适用于罕见病的研究；对于慢性病可以较快地评估危险因素；省时、省力、省人力；既可检验较明确的病因假设，又可探索不明确的因素,44,不适用于暴露比例很低的因素，因为需要样本量太大； 难以避免选择偏性； 难以避免回忆偏性； 混杂的影响较难控制； 暴露与疾病的时间先后，有时难以判断,局限性：,45,（六）队列研究,Cohort study,46,特定人群范围内的研究对象,暴露状况,研究开始,前瞻性收集结局事件发生的资料,暴露组,非暴露组,病人,非病人,病人,非病人,队列研究的结构模式图,1. 基本原理,47,2. 特点,属于观察法，不施加干预设立对照由因到果；前瞻性确证暴露与疾病的因果关系，能计算发病率,48,3. 研究类型,前瞻性队列研究 历史性队列研究双向性队列研究,49,时间顺序,过去,现在,将来,历史性队列,双向性队列,前瞻性队列,回顾性收集已有的历史资料,回顾性收集已有的历史资料,继续前瞻性收集资料,前瞻性收集资料,队列研究类型示意图,50,4. 选择队列研究方法的指征,（1） 有明确的研究目的和检验假设；（2） 所研究疾病的发病率或死亡率一般不应低于5；（3） 要有把握获得观察人群的暴露资料；（4） 要有确定发病或死亡等结局的简便而可靠的手段；（5） 要有足够数量的观察人群；（6） 要有足够的人力、物力和财力。,51,5. 队列研究中的偏倚及其防止,常见的偏倚选择性偏倚（selection bias）失访偏倚（lost to follow-up）信息偏倚（information bias）混杂偏倚（confounding bias）,52,6. 队列研究的优缺点,(1)可以直接获得暴露组与非暴露组的发病率或死亡率，因而可以直接估计相对危险度(2)由于原因发生在前，结局发生在后，故检验病因假说的能力较强，可证实病因联系。“因-果”(3)有助于了解疾病的自然史并且可以获得一种暴露与多种疾病结局的关系。“一因- 多果”(4)所收集的资料完整可靠，不存在回忆偏倚。,优点,53,(1)不适用于发病率很低的疾病的研究，因为需要的对象数量太大；(2)容易有失访偏性；(3)费时、费力、费钱，后勤工作艰巨；(4)相对来说，研究的设计要求更严密，资料的收集和分析也增加了一定的难度。,缺点/局限性,根据实验对象不同，可以分为： 动物实验 临床试验 社区干预试验,（七）实验性研究 （ 治疗性研究 ）,54,临床试验(Clinical trial):,药物/手术,55,现场试验(Field trial):,研究对象(未患病者),随机分组,试验组,对照组,(干预组),随访,随访,预防措施健康教育,56,1. 实验设计的基本原则,对照：安慰剂、空白、标准、相互对照等随机：随机抽样、随机分组盲法：单盲、双盲、三盲重复：一个实验多次重复均衡：组间可比性,随机分组应符合的原则： 1）医生和患者不能事先知道或决定患者将分配到哪一组接受治疗； 2）医生和患者都不能从上一个患者已经进入的组别推测下一个患者将分配到哪一组,57,2. 实验设计的基本要素,随机化原则实验动物的选择： 注意动物的种类，品系及个体的年龄，性别，体重，窝别，营养状况等病例的选择：正确的诊断，疾病的分期及病情的程度. 选择依从性好、失访率低、有代表性的患者作受试对象,受试对象、处理因素、实验效应,（1）受试对象(materials)：,58,（2）处理因素 （treatment factor）,处理因素：即实验对象在实验过程中所接受的一种药物、一个治疗方案（单因素）或多种药物，多个治疗方案等（多因素）。根据一个实验因素的不同数量等级或不同状态又分为单水平或多水平。 一种药物一个剂量组- 单因素单水平 三种药物3个剂量组- 多因素多水平的组合,59,确定处理因素时注意事项： 1. 抓住主要因素 一个实验要解决的主要问题 2. 正确区分处理因素和非处理因素(混杂因素) 尽量使某些非处理因素在实验各组中一致 3. 处理因素应当标准化 即整个实验过程中处理因素应该始终如一,保持不变.,60,(3)实验效应 (experimental effect),即实验结果.测量指标的要求: 1. 选用客观性较强的指标 2. 选用精确性较好的指标 3. 选用灵敏度较高的指标 4. 选用特异性较高的指标尽量判断终点效应 (end effect),61,3. 随机对照试验的优缺点,优点：,设立同期对照组 随机化分组 有严格的诊断、纳入和排除标准 盲法的使用,缺点：,由于试验对象的高度选择性，对结果的外推受到限制 由于研究设计严格，病人入选有标准并须书写知情同意书，所以试验有一定难度 可能出现医德问题（对照组和试验组处理不对等）,62,四. 临床科研 诊断试验的评价,（一） 评价方法,就是将待评价的筛检/诊断试验与“金标准”试验方法进行同步盲法比较,判断该方法对疾病“诊断”的真实性和价值.,63,（二）评价基本步骤 (过程),确定“金标准”(Gold Standard) “金标准”: 当前临床医学界公认的诊断疾病的最可靠的方法.,64,2. 选择受试对象,选择的原则: 有代表性, 受试对象应能代表筛检试验可能应用的目标人群. 病例组: 包括各种临床类型的病例 对照组: 用金标准证实没有目标疾病的其他病例 正常人一般不宜纳入对照组,65,3. 样本含量的估计,所需参数: 待评价诊断试验的灵敏度(Se) 待评价诊断试验的特异度(Sp) 检验水准 允许误差 (一般定在0.05-0.1),当待评价试验的灵敏度和特异度均接近50%时,计算公式:,病例组样本含量, p =Se; 对照组样本含量, p =Sp,66,4. 确定截断值 (cut-off value),即需要确定试验阳性与阴性的标准,也就是某项指标的正常值.,67,非病人,病人,A,B,C,病人与非病人的某项观察值分布,68,诊断/筛检试验的评价,69,（三） 评价指标,1、 真实性 (validity) 效度或准确性(accuracy) 指测量值与实际值相符合的程度,（1） 灵敏度 (sensitivity, Se) (真阳性率),实际有病而按该筛检/诊断试验的标准被正确地判为有病的百分比,反映诊断试验发现病人的能力,70,（2） 特异度(specificity, Sp) (真阴性率),指实际无病而按筛检/诊断试验被正确地判为无病的百分比,71,（3） 假阴性率(false negative rate) (漏诊率),指实际有病但根据诊断试验被判为非病人的概率,=1-灵敏度,72,（4） 假阳性率 (false positive rate) (误诊率),指实际无病但根据诊断试验被判为有病的概率,=1-特异度,73,（5）正确指数 (约登指数, Youdens index),正确指数= (灵敏度+特异度) -1,指数越大,真实性越高,74,（6） 似然比 (likelihood ratio, LR),即病人中出现某种试验结果的概率与非病人中出现相应结果的概率之比.,+LR越大,-LR越小,诊断价值越大,75,（7） 诊断试验的准确性,Diagnostic Odds Ratios（DOR）,76,2. 可靠性 (reliability),也称信度、精确度(precision)或可重复性 (repeatability). 指在相同条件下同一试验对相同人群重复试验,获得相同结果的稳定程度.,（1） 变异系数 (coefficient of variance, CV),77,（2） 一致率 (agreement/ consistency rate ),又称符合率, 是诊断试验判定的结果与标准诊断的结果相同的人数占总受检人数的比例.,78,调整一致率:,79,（3） 诊断试验的一致性分析 Kappa分析,Kappa分析是评价不同地点或不同操作者对同一试验结果一致性的指标. 分析机遇因素对一致性的影响.Kappa值的取值范围: -1 +1之间.,观察一致率完全由机遇所致,80,Kappa值的计算-四格表资料的Kappa分析,81,MSA-组间均方，MSe组内均方，n为重复测量次数,取值范围：01之间。0表示不可信，1表示完全可信。,（4）定量指标的一致性分析组内相关系数（ICC）,82,3. 预测值 (predictive value, PV),用诊断试验的阳性和阴性结果，估计受检者患病和不患病可能的大小。,阳性预测值 (positive predictive value, +PV),也称诊断价值,83,五、循证医学,(Evidence-Based Medicine, EBM),84,临床医师的挑战,总结临床实践经验临床流行病(临床科研设计、测量与评价)应用临床实践经验循证医学,85,（一） 循证医学概念,著名的临床流行病学家 David L. Sackett教授2000年的定义: 慎重、准确和明智地应用当前所能获得的最佳的研究依据，同时结合临床医生的个人专业技能和多年的临床经验，考虑患者的权利、价值和期望，将三者完美地结合以制定出患者的治疗措施。,循证医学(EBM)遵循证据的医学.其核心思想是医疗决策的制定应基于当前最佳的科学研究成果,EBM=最好的研究证据+医师的临床实践+患者的期望,86,(二）什么是最好的证据,证据质量分级的标准和方法：不断发展与完善,牛津大学循证医学中心的证据分级标准 GRADE标准,87,表-1 2001年牛津证据分级（以病因、