Graves

Graves眼病,概 述,概述,Graves病(Gravesdisease,GD)是一种多系统、器官特异性自身免疫性甲状腺疾Graves眼病(Gravesophthalmopathy, GO)是最常见的甲状腺外疾病。,GO眼底表现：血管扩张，血运丰富,概述,两者可同时或在12年内先后发生,少数相隔数年后发生。随着影像学技术的广泛应用,发现几乎所有GD,包括临床症状轻微甚至无眼部症状者都有眼眶病变。,概述,GO多见于甲状腺功能亢进(简称甲亢)(90%)或有甲亢史者, 自身免疫性甲减(5%)甲状腺功能正常者(5%),概述,流行病学显示40岁左右为GO发病高峰,60岁左右为次高峰。年轻妇女多见,男:女比例约16。但是严重病例多在男性和50岁以上者。GO可破坏容貌甚至危及视力,造成患者生活质量下降。目前缺乏准确、有效而安全的诊断和治疗GO的方法。,发 病 机 制,GO的发病机制,眼眶内成纤维细胞是导致GO发病的主要靶细胞,成纤维细胞上TSH受体.(TSH-R)则是GO发病机制中的主要抗原。抑制性T淋巴细胞:对TSH-R免疫耐受失活并进入眼眶结缔组织.辅助性T淋巴细胞活化刺激IL-2和IFN-等形成,促使B淋巴细胞分化成浆细胞并产生抗TSH-R抗体导致甲亢,同时作用于眼眶内成纤维细胞上TSH-R.辅助因子：在IFN-、TNF-、TGF-、IL-6、IL-16等细胞因子共同作用 成纤维细胞分泌大量亲水性透明质酸并分化为成熟的脂肪细胞,致使眼眶内水肿加重及压力增高。,GO发病机制,危险因素,吸烟：80%以上GO患者都吸烟放射性碘治疗：可使已存在的活动性GO加重精神和机体重大创伤GO是自身免疫反应引起的眼眶炎症性病变。,GO相关危险因素,临床现状及问题,临床现状及问题,发病率高在美国每年大约有37 000例新发病例，每10万人口年平均约有16例女性和2.9例男性发病。我国成年组发病率约占眼眶病患者的20%。除此之外，由于部分患者首诊于内科或内分泌科，因此实际发病人数应大于统计的数字。,临床现状及问题,发病年龄跨度较大青年至老年人均可发病，笔者在国内诊治的病例中发病年龄最小12岁，最大87岁；笔者曾在荷兰眼眶中心诊治1例7岁的患儿。这种发病年龄分布广泛的特点给临床治疗带来一定的困难，例如有效药物（如糖皮质激素）可影响儿童患者的生长发育，老年患者某些全身疾病也限制了药物的使用。,临床现状及问题,累及组织广泛 累及眼睑、眼肌、眶脂肪、筋膜等多种组织结构，也可累及单一组织,临床现状及问题,诊断困难,易误诊患者单侧眼睑轻微上睑回缩，可能误诊为对侧眼上睑下垂；一侧的上睑下垂，由于力图提睑，过度释放的神经冲动使另侧的上睑提肌兴奋性增高，表现为睑裂开大，易误诊为TAO的上睑回缩因房水回流障碍而引起的眼压升高误诊为青光眼者，甚至误实施手术治疗；肥大的下直肌可能被误认为肿瘤，实施手术治疗不能准确地判定高眶压所致的视神经病变，,临床现状及问题,临床类型的差异导致治疗困难不同临床类型的TAO对糖皮质激素的反应有明显的差异。眶内组织以纤维化为主，而治疗却大量使用了糖皮质激素。单纯的眼睑征患者手术时机如何掌握；进展期的TAO如何处理眼部体征和全身并发症的关系；眼眶减压术的适应证、手术方式及减压效果,临 床 诊 断,GO的临床诊断,诊治原则：对于有甲亢的GO患者,在控制甲亢的同时,根据临床活动性评分和严重程度选用合适的治疗方法。根据欧洲GO研究组有关GO处理的共识声明(EUGOGO),严重的和中度严重的活动性GO是治疗的目标。临床判断GO处于活动期(急性炎症期)或是非活动期(慢性炎症期)非常重要。 GO活动期,及时合理的治疗可控制病情发展、减轻严重程度和改善预后,GO的临床诊断,GO临床活动性评分 (clinical activity score,CAS)。 CAS(7分法) : 自发的眼球疼痛;眼球运动时疼痛;眼睑红斑;结膜充血;球结膜水肿;泪阜水肿;眼睑水肿。,GO的临床诊断,CAS的优点：是简便直观,一般可据此作出临床判断。CAS的缺点：主观性较强,只能定性有或无,不能评估病情程度,且同样评分不能充分反映亚洲人(脸部特征与欧洲人不同)GO的活动性程度。,GO的临床诊断,MRI显示治疗后眼外肌上、内、下直肌T2驰豫时间(T2RT)缩短与免疫抑制治疗相关,浸润性眼症改善部分与T2RT相关。CT只可显示眼眶内体积,而T2RT可区别眼外肌炎症水肿和纤维化,有助于选择适合免疫抑制治疗的患者以及监测治疗效果,GO的临床诊断,Tachibana等在亚洲人中联合使用CAS和眼眶MRI提高了判断GO活动性的敏感性。MRI可客观定量显示眼外肌增粗,且通过T2RT是否延长鉴别急性期眼外肌水肿抑或慢性期眼外肌纤维化。T2RT延长反映眼眶组织炎症和肿胀导致的眼眶压力增高。根据对治疗反应,单独以CAS4时,静滴甲泼尼龙可使症状改善,3分则无反应。联合MRI判断活动性GO,即使CSA5分者效果更明显,有效率约为80%(口服GCs1mg/kg约为50%)。但在突眼、复视、上睑迟滞、视力改善上与口服GCs无差别。静脉点滴甲泼尼龙联合其它疗法可以改进疗效,GO的临床治疗,静脉点滴甲泼尼龙冲击方案 甲泼尼龙0.5g/d,连续3d,4周1次,重复34次;共1216周。总剂量4.56g。采用1周1次,单次剂量不超过0.5g,累积剂量8g者(总疗程)是安全的,否则可能有心律失常,甚至死亡的报道甲泼尼龙冲击前,应严格筛选无肝功能不良、高血压、消化性溃疡史、糖尿病、尿路感染及青光眼的患者。 可有急性肝损害(0.8%有肝衰竭) 。肝损伤的程度呈剂量依赖性,治疗前脂肪肝和糖尿病与之无关。已有病毒性乙肝是危险因素。静脉点滴甲泼尼龙期间不推荐常规使用双磷酸盐制剂。,GO的临床治疗,生长抑素类似物与安慰剂比较 临床试验证实作用很有限,不推荐为常规GO治疗方法。,GO的临床治疗,眼眶放疗对突眼或眼球活动受限以及复视效果较好。眼眶放疗后追踪29年,无眶肿瘤发生。特定视网膜病发生率低。放射性视网膜病为1%20%。治疗方法:累积剂量20Gy,每周1Gy,共20周,疗效可靠且耐受性更好。联合口服GCs的效果好于各自单独的使用。糖尿病视网膜病变和潜在病变者为绝对或者相对禁忌证。,GO的临床治疗,视神经或角膜受累时,立即大剂量免疫抑制剂并联合眼科医生实施眼睑缝合或外科其疗效眼眶减压术。外科眶减压术通常在GCs失败或不耐受时作为第二线方案治疗危及视力的GO以及非活动性GO的矫正术。,慢性期治疗择期选择整容手术。,Graves眼病临床相关因素的关联分析,相关因素的关联分析,甲状腺功能指标甲状腺功能系列（FT3、FT4、TSH）异常可出现Graves眼病症状，且以甲功功能（FT3、FT4）偏高，甲状腺轴功能的敏感指标（TSH）偏低的症状表现出来。,相关因素的关联分析,发病位置：Graves眼病患者出现左、右及左右眼同时发生重度突眼的支持度与置信度几乎相同，即单眼与双眼发生重度突眼的发病概率几乎相同,相关因素的关联分析,甲状腺抗体： 甲状腺抗体（TGAB或TPOAB）偏高可出现Graves眼病症状。,相关因素的关联分析,外周血： 血常规中淋巴细胞偏高、中性粒细胞和白细胞偏低情况下可出现Graves