心力衰竭与心肌重构JM

心力衰竭与心肌重构,唐其柱,心肌重构,cardiac remodeling ；myocardial remodeling在内源性或外源性因素影响下，心肌结构、代谢和功能的不断调整主要表现为左心室和（或）右心室空间构象和生物学效应的改变器官、组织、细胞、蛋白和基因五个层次,器官和组织水平,局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房壁增厚、质量增加局部或大部分甚至整个心室壁或/和心房壁变薄、运动减弱；,细胞水平,不能分裂的单个心肌细肥大间质成分如成纤维细胞增殖，胶原合成和分泌增加，并伴随着心肌细胞凋亡心肌组织成分改变心肌细胞排列紊乱,非心肌细胞和细胞外基质,非心肌细胞（占细胞总数的2/3 ）成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞细胞外基质（ECM）结构糖蛋白、蛋白多糖和糖胺聚糖最主要的是纤维状的I型和型胶原,蛋白和基因水平,心肌细胞核内基因表型改变，胚胎型基因如-MHC被激活，成熟型基因如-MHC表达下降，细胞蛋白合成增加促进心肌纤维化的基因表达增加，如结缔组织生长因子CTGF、转化生长因TGF，型和型胶原等,心肌重构贯穿心衰发展全过程,病理生理过程,启动阶段 心功能受损急性期，神经体液调节机制迅速激活以维持血压和器官血流灌注，同时，心肌重构立即启动稳定阶段 代偿性心肌肥大使室壁应力恢复正常，心功能可维持在正常水平，神经内分泌系统逐渐平息恶化阶段 心肌重构并不停止，持续缓慢而隐匿进展，有害的一面逐渐显露，进入心肌重构恶化阶段恶性循环阶段 血流动力学稳态破坏，神经体液调控机制再度激活，心肌重构向适应不良方向进展，形成恶性循环,内源性蛋白与心肌重构,胸主动脉结扎诱导的Mindin基因敲除小鼠心肌肥厚较野生型恶化,血管紧张素II诱导的Mindin基因敲除小鼠心肌肥厚也较野生型恶化,Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012,Mindin参与高血压相关心肌重构,敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II诱导的小鼠心肌AKT-GSK3/mTOR/FOXO3a信号通路蛋白表达,Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012,Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012,敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II诱导的小鼠心肌纤维化,敲除Mindin基因加剧了胸主动脉结扎和血管紧张素II诱导的小鼠心肌TGF-Smad纤维化通路激活,Tang QZ, et al. J Mol Med. 2012,心衰发病率高,全球有超过2600万人患有心衰2003年调查，中国内地成年人心衰的患病率0.9%，约有心衰患者450万人全球每年花费在心衰上的资金为1080亿美元住院费用占治疗费用的60%-70%,预后阴暗,Framingham心脏研究40年连续研究5年死亡率男性为75%、女性62%；10年死亡率男性为89%、女性79%。,心衰的治疗目标,预防心肌重构 逆传心肌重构,CHF的药物治疗,通过正性肌力药物增加心肌收缩 力扩血管药减轻前（或后）负荷-受体阻滞剂或ACE抑制剂等缓解以心肌 肥大和纤维化等为特征的心室重构,利尿剂,LNMI（%）,-阻滞剂,钙拮抗剂,ACE抑制剂,13%,9%,6%,7%,经治疗时间校正的均值和95可信限*P0.01，不同药物之间P0.10，不同类型药物之间Schmieder et al, JAMA. 1996; 275:1507-1503.,不同药物逆转心肌重构的作用,慢性心衰治疗方案金三角,中国心衰诊治指南2014推荐慢性心衰标准和基本治疗方案为金三角ACEI+阻滞剂+醛固酮拮抗剂ACEI为心衰治疗的基石,PARADIGM-HF,一项平均随访时间长达27个月的大型3期临床试验旨在探讨LCZ696能否替代传统的血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素受体拮抗剂(ARB)迄今为止全球最大规模的心衰临床研究2014年欧洲心脏病学会(ESC)大会上公布,LCZ696,血管紧张素受体与脑啡肽酶的双重抑制剂每天口服2次以独特的多重方式发挥作用，增强保护心脏的神经内分泌系统（利钠肽系统），同时抑制由于RAAS系统（肾素-血管紧张素-醛固酮系统）激活而引发的有害作用,设计,共纳入8399名NYHA分级为2-4级的心衰患者纳入标准为LVEF35%、血利钠肽水平升高以及至少使用相当于10mg/d的依那普利的ACEI/ARB类药物治疗4周患者可能仍需使用受体阻滞剂或醛固酮抑制剂这些患者将被随机分配到LCZ696（200mg，bid）组和依那普利（10mg，bid）组,结果,和传统的血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）类药物依那普利相比，使用LCZ696的慢性心衰患者因心衰而住院的次数减少了，心血管死亡率也下降最终在接受新药LCZ696的受试者中，与依那普利相比，LCZ696: 1使心血管死亡风险降低20% (p=0.00004) 2使心衰住院风险降低21% (p0.001) ) 3使全因死亡风险降低16% (p0.001),说明,2014年3月，数据监察委员会证实，接受 LCZ696治疗的患者死于心血管疾病的几率明显更低，判定该研究已达到研究终点而令其提前终止全球入组8442例患者，其中353例为中国患者,安全性,LCZ696的耐受性良好且副作用易于管理LCZ696组的患者因不良事件退出研究的比例较依那普利组更低LCZ696组出现低血压的比例高于依那普利组，但是并未增加因低血压相关不良事件导致的治疗终止；LCZ 696组非严重性血管性水肿的比例高于依那普利组，但肾脏损害、高钾血症和咳嗽的比例低于依那普利组,意义,标志着心衰药物治疗有了革命性突破心衰患者将有一种效果优于依那普利的新的治疗药物预后有可能进一步得到改善具