生物技术制药-绪论-聂丽

生物技术制药,药学院聂 一部：中药与天然 药物二部：化学药三部：生物制品,Herceptin(赫赛汀）,通用名：注射用曲妥珠单抗英文名： Trastuzumab瑞士罗氏公司,曲妥珠单抗是一种重组DNA衍生的人源化单克隆抗体，选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。,一、生物技术,二、生物技术药物,三、生物技术制药,世界新技术革命的主角之一, 生物技术与新材料, 信息技术一起已成为新产业革命三大支柱之一； 阳光技术，朝阳产业，黄金工程，倍受世界各国重视。 21世纪是生物生命世纪，生物技术将成为21世纪高技术革命的核心内容。,一、生物技术的概念,以现代生命科学为基础，结合先进的工程技术手段，按照预先的设计改造生物体或加工生物材料，为人类生产出所需产品或达到某种目的的技术。,生物技术发展简史,啤酒面包制酱制醋,传统生物技术阶段-酿造技术,1865年法国科学家巴斯德证明了发酵原理,近代生物技术阶段-微生物发酵技术,曲颈瓶实验,证明了发酵是由微生物引起的,巴氏灭菌（加热灭菌法）,1928年英国 Fleming发现青霉素，1940年英国弗洛里、钱恩分离出青霉素,1941年二战期间，美英两国合作开发研究成功青霉素用于急救。,表面培养法：劳动力密集从清洗、装料、灭菌、接种、培养到出料花费大量劳动力 生产空间大1kg 20%青霉素需要80000个1L的培养瓶价格贵，1.6万美金/kg,1943年，化学工程师和生物学家合作。通气发酵罐200IU /kg离心萃取机纯度60%，收率75%,包括 基因工程、细胞工程、发酵工程、酶工程以及后来衍生出来的第二代、第三代的蛋白质工程、抗体工程、糖链工程和海洋生物技术等。,3 现代生物技术阶段,Berg （美国生物化学家）通过把两个不同来源的DNA连结在一起并发挥其应有的生物学功能。他作为“重组DNA技术之父”于1980年获诺贝尔化奖。,基因工程,转基因抗虫棉,通化东宝,大肠杆菌表达出胰岛素,细胞工程,单克隆抗体技术,细胞融合技术,以细胞为基本单位，体外进行培养繁殖，使之按人们的意愿发生改变。,从转基因羊的羊奶中提取出治疗心脏病的药物tPA（第二代溶栓药）,转基因动物,发酵工程,利用微生物的特殊功能生产有用的物质。,发酵工程,最初青霉素的生产菌是音符型青霉菌,生产能力只有十几U/ml。 后来找到了适合于深层培养的橄榄型青霉菌，即产黄青霉，生产能力为100U/ml。 最后经过X、紫外线诱变，得到不产色素的变种，生产能力可达66000-70000U/ml.,酶工程,2002年美国辉瑞制药销售额超过100亿美元的降胆固醇药物化学合成工艺改由脂肪酶代替。 “心血管病的拆弹部队”（多种途径强效抗动脉粥样硬化）,立普妥合成工艺,传统工艺：多步化学合成,现代工艺：3种酶的3步耦合催化,手性转化 睛化 水解 酯化 卤代反应 睛化 中间体,生物加氢还原 生物催化睛化 中间体,2006年总统绿色化学奖,生产过程大大简化产率提高100多倍有害溶剂使用显著降低生产成本大幅度下降,课程内容,第一章 绪论 2学时第二章 基因工程制药 8学时/10学时第三章 动物细胞工程制药 6学时第四章 抗体制药 6学时 第六章 酶工程制药 2学时/4学时第七章 发酵工程制药 8学时/10学时,二、生物技术药物,采用DNA重组技术或其他生物新技术研制的用于预防、治疗和诊断疾病的药物。 主要是蛋白质或核酸类药物。,（一）生物技术药物的概念,中药,板蓝根冲剂青蒿素黄连素大青叶六神丸牛黄散云南白药,阿司匹林布洛芬普鲁卡因利血平卡托普利尼群地平利多卡因,生物药物,化学药物,氨基酸多肽类蛋白类多糖类酶类核酸类,抗生素维生素氨基酸核苷酸酶和辅酶酶抑制剂,疫苗血液制品诊断试剂基因药物,生物药物的概念,生物技术药物、生化药物、微生物药物、海洋药物、生物制品的统称。,（二）生物技术药物的分类,1. 按用途分类,治疗药物,天冬酰胺酶 治疗白血病,肿瘤坏死因子、白介素-2 治疗恶性肿瘤,尿激酶 血栓性疾病,干扰素 治疗病毒感染,促红细胞生成素 贫血、透析病人,预防药物,诊断药物,2. 按作用类型分类,细胞因子类药物,肿瘤坏死因子、白介素-2治疗恶性肿瘤,激素类药物,胰岛素 糖尿病,生长激素 侏儒症,酶类药物,单克隆抗体类药物,赫赛汀 乳腺癌,美罗华 淋巴瘤,3. 按生化特性分类,多肽类药物,奥曲肽 胃出血紧急治疗,蛋白质类药物,核酸类药物,（三）生物技术药物的特性,1. 理化性质特点,相对分子质量大结构复杂稳定性差,2. 药理学作用特点,活性与作用机制明确作用针对性强,选择性地作用于人表皮生长因子受体-2(HER2)的细胞外部位。,2. 药理学作用特点,毒性低体内半衰期短,6-10min,100min,2. 药理学作用特点,有种属特异性可产生免疫原性,3. 生产制备特点,药物分子在原料中含量低原料液中常存在降解目标产物的杂质制备工艺条件温和分离纯化困难产品易受有害物质污染,三、生物技术制药的概念和主要任务,是指利用基因工程、细胞工程、发酵工程、酶工程、蛋白质工程等生物技术，研究、开发和生产用于预防、治疗和诊断疾病的药物。,（一）生物技术制药的概念,高技术 高知识层次的人才和高新的技术手段,生物制药产业特点：典型的高新技术产业,高投入 一个新的生物医药的平均费用为13亿美元，有的高达6亿。 满足GMP要求安全规范设施厂房；科研投入,高收益,美国Amgen公司，首次开发上市的EPO(红细胞生成素)、G-SCF(粒细胞集落刺激因子)到1997年的销售额即近20亿美元,金赛药业，重组人生长激素，厂区面积不到50亩，员工不过500人，利润3-5亿/年。,高附加值,1.基因工程药物品种的开发 生长激素抑制素 1 mg 传统法：10万只羊的下丘脑 生物技术：1.5 L大肠杆菌培养液，0.3美元/mg,（二）生物技术在制药中的应用,2.利用转基因动、植物生产蛋白质类药物 人体蛋白AAT10万美元/g，转基因羊羊奶中20g/L。,3. 转基因药材,高产量青蒿,表达KGF-1的红花,四、我国生物技术制药现状和发展前景,我国生物制药行业整体水平显著提高，国内企业能够生产几乎所有的成熟生物制药。如EPO、干扰素、生长激素、胰岛素等早已实现产业化。国内企业也能生产几乎所有的疫苗。甲型H1N1流感疫苗。,由于我国医药生物技术成果缺乏自主知识产权，而目前我国生物制药公司中技术和产业发展比较成熟的也仅有北京天坛生物、