抗炎保肝在肝病治疗中的作用及病例分析

抗炎保肝在肝病治疗中的作用与地位,主 要 内 容,肝病的种类与危害抗炎保肝药物及在肝病治疗中的作用水飞蓟类药物在肝病治疗中的应用,一、肝病的种类与危害,非感染性 中毒性：酒精、药物、化学、生物 免疫性：自身免疫性肝病 代谢性：脂肪肝 感染性 寄生虫、原虫:血吸虫、肝吸虫、阿米巴病、疟疾 细菌: 伤寒、败血症 病毒: CMV, EBV, HSV 肝炎病毒病毒性肝炎（HBV、HCV、HAV、HEV、HDV）,中国乙肝病毒感染现状,9.74% in 1992,7.18% in 2006,2008年，病毒性肝炎仍然是中国第一位的传染病，年发病数140.7万全国每年死于与乙肝相关肝病近30万例,慢性HBV携带者：3.5亿(中国:9300万)慢性乙肝患者： 2千300万 1020% 肝硬化 1 5 肝癌全球死于HBV感染相关疾病: 100万人/每年中国：28万人/每年,乙肝的防治问题是我们所面临的巨大挑战,HCV Infection: Worldwide Prevalence,全球HCV的感染率约为3，估计约1.7亿人感染了HCV 我国一般人群抗-HCV阳性率为3.2（92年）（目前：？）,丙型肝炎：全球性健康问题,上海市（2003调查）成人脂肪肝患病率为17.3% 男性高于女性（19.3%vs15.1%）近年另一调查人群脂肪肝检出率20.8% 男性21.1%,女性20.5% 男性及女性脂肪肝患病率均随年龄增长呈增加趋势 50岁:女性脂肪肝患病率高于男性,非酒精性脂肪肝的发病逐年增多,有研究提出：每天超过40g，5年以上 （或总量超过100公斤） 有48% 的人发生不同程度的ALD 另一项研究：每天饮酒160g 15年以上均可发生酒精性肝硬化 而且年龄多在35-55岁1982年全国12个地区饮酒状况调查提示：经常饮酒者为0.21% 。1991年北京16个区县调查为：14.3%。10年增加了70倍！2000年浙江的人群普查为： 14.8% 。近10年略有上升！近年有上升,酒精性肝病的状况不容乐观,药物性肝病发病情况,国外报导药源性肝损害的发生率占所有药物反应病例的1015%仅次于皮肤粘膜损害和药物热,美国1525的爆发性肝功能衰竭由药物不良反应引起病死率高达50,50% 死亡,药物性25,药物性爆发性肝功能衰竭所占比例,药物性肝病可导致严重后果,病毒,药物,酒精,肝硬化,肝炎,肝纤维化,11,炎症是肝病的主要病理学基础,手术创伤,治疗各种肝病必须解决炎症问题,其它,肝脏炎症是肝损伤的病理学基础,NADPH II,NOROS,启动 Caspase（8）,LOX,前列腺素白三烯血栓素,溶血磷脂LPC,脂质神经酰胺,NF-kB,TNF/Fas,SOD,药物、活性氧自由基、胆酸、细胞应激,病理机制,肝纤维化形成的病理机制,-反复炎症是导致 肝纤维化的主要原因,肝纤维化是主动进展的病变过程,肝星状细胞活化的三步级联反应： 肝细胞损伤（炎症前期） 炎症细胞的旁分泌激活（炎症期） 肝星状细胞的自分泌激活（炎症后期）,组织学损伤加重坏死性炎症纤维化肝硬化,各种致病原因,肝脏炎症,ALT 升高,疾病进展肝脏衰竭肝癌移植死亡,肝脏疾病进程,肝脂肪变性,病毒性性肝炎脂肪性肝炎药物性肝炎,肝硬化,肝功能衰竭,肝细胞癌,肝移植,肝纤维化,Patrick L. Altern Med Rev, 2002, 7:276-291,慢性肝病易进展为终末期肝病,病毒感染,药物损害,肝脏疾病治疗措施,病因治疗 慢乙肝和丙肝的抗病毒治疗 脂肪肝患者生活习惯改变和治疗代谢疾病 酒精肝患者戒酒 药物性肝病停药 护肝治疗,病毒性肝炎,酒精性肝病,药物性肝病,肝纤维化,肝硬化,炎症反应,肝癌肝功能衰竭,细胞异常增生，基质增加,对因治疗,肝细胞膜损伤,非酒精性 脂肪肝,脂质代谢紊乱,能量代谢紊乱,肝细胞坏死,自由基损伤,肝病发展的不同阶段及治疗重点,保肝药物作用靶点,对症治疗,抗纤维化抗硬化,抗癌治疗肝移植,抗病毒,戒酒、导致肝损害的药物停药、改变生活习惯、加强运动,自身免疫性、代谢性,其他,二、抗炎保肝治疗的地位,不同疾病有不同病因 肝脏炎症坏死是疾病进展的关键因素长期炎症导致相同的结局 (肝纤维化、肝硬化、肝癌、肝功能衰竭),组织学损伤加重坏死性炎症纤维化肝硬化,各种致病原因,肝脏炎症,ALT 升高,疾病进展肝脏衰竭肝癌移植死亡,针对致病因子,炎症的持续存在才使病情不断进展,综合治疗策略,有效控制炎症及其引起的后果是各种肝炎治疗的最终目的,多个肝病防治指南强调,保肝药物有不同程度的抗炎、抗氧化以及保护肝细胞膜和细胞器等作用，临床应用这些制剂可改善肝脏生化学指标。,酒精性肝病防治指南，中华医学会肝病学分会。2006,慢性乙型肝炎防治指南，中华医学会肝病学分会。2005,非酒精性脂肪肝防治指南，中华医学会肝病学分会。2008,杨安卿. 中华现代内科学杂志. 2006，3（6）：658-660,慢性乙型肝炎防治指南抗炎、抗氧化和保肝治疗,抗炎保肝治疗是肝病综合治疗的一部分。对于ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，在抗病毒治疗的基础上可适当选用抗炎保肝药物。不宜同时应用多种抗炎保肝药物，以免加重肝脏负担及药物间相互作用而引起不良效应,甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、多不饱和卵磷脂制剂以及双环醇等，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标 。,慢性乙型肝炎防治指南抗炎、抗氧化和保肝治疗,非酒精性脂肪性肝病诊疗指南,NAFLD伴肝功能异常、代谢综合征、经基础治疗3-6个月仍无效，以及肝活体组织检查证实为NASH和病程呈慢性进展性经过者，可采用针对肝病的药物辅助治疗以抗氧化、抗炎、抗纤维化，可依药物性能以及疾病活动度和病期合理选用多烯磷脂酰胆碱、维生素E、水飞蓟素以及熊去氧胆酸等相关药物。,酒精性脂肪性肝病诊疗指南,甘草酸制剂、水飞蓟素类和多烯磷脂酰胆碱等药物有不同程度的抗氧化、抗炎、保护肝细胞及细胞器等作用，临床应用可改善肝脏生化学指标。,1. 立即停用有关药物和可疑药物;2. 促进药物清除和应用解毒剂; 3. 抗炎、抗氧化、肝细胞保护剂4. 免疫抑制剂治疗：甘草酸制剂、强的松,药物性肝损害的治疗,抗炎保肝药物及在肝病治疗中的作用,多重机制，全面保护肝细胞,解毒、抗氧自由基,提高Na+-K+ATP酶活性,护肝药物,常用保肝药物,水飞蓟类：水林佳、利加隆等必需磷脂类：易善复抗氧化剂：还原型谷胱甘肽 .VitE等甘草甜素类：异甘草酸美、美能等腺苷蛋氨酸百赛诺熊去氧胆酸(UDCA),常用保肝药物及其作用机制,肝病的治疗原则,综合性治疗，不单纯依赖某一药物抗病毒是治疗病毒性肝炎的主要手段，恰当合理的保肝治疗也是有益的辅助治疗手段对于非病毒性肝病，在去除病因后，保肝治疗更是必要的治疗手段,病毒性肝病及抗炎保肝治疗,2005和2010年慢性乙型肝炎防治指南NAs和IFN加抗炎保肝,慢性乙型肝炎的总体治疗目标,最大限度地长期抑制HBV减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化延缓和阻止疾病进展减少和防止肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生从而改善生活质量和延长存活时间,中华医学会肝病学分会，感染病学分会联合制订： 慢性乙型肝炎防治指南 2010,慢性乙型肝炎的治疗方法,抗病毒治疗抗炎、抗氧化、保肝治疗免疫调节治疗抗纤维化治疗,中华医学会肝病学分会，感染病学分会联合制订： 慢性乙型肝炎防治指南 2010,抗病毒药不能解决所有问题,肝炎治疗不只是抗病毒这么简单,肝炎治疗的挑战和问题什么？,乙肝病毒复制是肝炎活动的启动因素但抗病毒治疗并不能解决所有问题！ cccDNA难以清除 病毒的变异耐药而出现病情发作 部分病人应答不佳而导致病情持续进展 病毒抑制但炎症仍然会持续进展,乙型肝炎治疗,ALT是慢性乙型肝炎(CHB)炎症进展的重要标志,Ref. Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol 2007;22(3):383-388,Pattern A：ALT但一直处于较高水平 Pattern B: ALT 经常波动，从未恢复正常Pattern C：ALT经常波动，有时可恢复正常 Pattern D：ALT一直处于正常水平,提示：ALT主要反映炎症进展，并最终导致癌变,ALT升高是CHB不良预后的重要危险因素,“肝硬化和肝癌的重要危险因素：长期高水平血清HBV DNA、高水平ALT和HBeAg阳性”“建议在治疗期间，每12周测定一次ALT和HBV DNA水平，对HBeAg阳性的患者每24周测定一次HBeAg/HBeAb水平”,Ref. NIH Statement of Management on HBV 2008; P3,6,良好的炎症控制是重要的CHB治疗目标之一,ALT和AST水平一般可反映肝细胞损伤程度，最为常用1，ALT越高，提示炎症病变越重2ALT2XULN是慢性肝炎抗病毒治疗的指征之一1 ALT和AST复常是慢性肝炎的治疗应答重要指标之一1ALT持续或反复升高的CHB患者，发生肝硬化、肝功能失代偿和肝癌的危险性显著高于ALT水平持续正常或虽有波动但能恢复正常的患者3,4,5,6,7,Ref. 1) 慢性乙型肝炎防治指南中华医学会肝病学分会及中华医学会感染病学分会联合制订; 20051210 2) 病毒性肝炎防治方案2000版肝炎病情分类标准 3) Park BK, et al. J Gastroenterol Hepatol. 2007 Mar;22(3): P383-388 4) Tarao et al. Cancer Feb.15,1997; Volume 79; Number 4: P688-694 5) Kazuo Tarao et al. Intervirology 2000;43: P20-26 6) Tarao et al. Cancer Mar.15,2002; Volume 94; Number 6: P1787-1795 7) Tarao et al. Cancer Aug.15,1999; Volume 86; Number 4: P589-595,抗病毒治疗虽是慢性肝炎治疗的主要措施但不是唯一措施！,对下列情况的患者，应适于抗炎护肝治疗：1、肝细胞有严重炎症坏死病变者2、抗病毒治疗失败者3、抗病毒治疗有禁忌或反指征4、没有条件进行抗病毒治疗。,CHB治疗需要抗炎护肝药物辅助治疗,理想的护肝药物应该能够：明显的抗炎效果具有组织学改善的临床证据可与抗病毒药物形成良好的协同作用安全性好，能长期使用多重机制肝脏保护有一定预防肝癌的作用（间接）,Ref. Tracking Survey of Synovate 2007, unpublished,慢性病毒性肝炎保肝药物的应用,有黄疸或ALT10ULN患者，如用核苷（酸）类似物治疗应同时加用抗炎保肝药治疗有黄疸或ALT10ULN患者，如用干扰素治疗时，应先用抗炎保肝及退黄药治疗，至黄疸消退或(和）ALT10ULN后，再用干扰素加用抗炎保肝药治疗抗病毒治疗中，出现ALT反弹，排除耐药及其他使ALT升高原因后，可加用抗炎保肝药治疗疗效不好或不能用抗病毒治疗者，可用抗炎保肝药治疗,急性病毒性肝炎保肝药物的应用,急性病毒性肝炎在加强一般和支持疗法的基础上，可加用抗炎保肝药急性丙型病毒性肝炎需用peg- 或普通干扰素联合利巴韦林治疗；如有黄疸或 ALT10ULN， 应先用抗炎保肝及退黄药,至黄疸消退或(和)ALT10ULN ，及早加用抗病毒药,抗炎保肝药物如何与抗病毒药物搭配,单用护肝药物,单用抗病毒药物,联 用,先用护肝药然后抗病毒治疗,药物性肝病及抗炎保肝治疗,保肝药在药物性肝损伤治疗的应用,治疗原则是首先停用有关药物，如有相应解毒剂争取及时应用重症者进行监护，加强支持治疗、维持水、电解质平衡，促进肝细胞再生，防治已发生或可能发生的并发症在此基础上进行抗炎保肝、退黄及预防肝纤维化治疗保肝治疗药物不可停用太早，应在ALT、AST、GGT均恢复正常后才开始缓慢减量，逐步停药,基础治疗6个月影像学仍无改善的脂肪肝，伴脂肪性肝炎/肝纤维化危险因素者肝酶学持续异常的NAFLD或肝活检证实存在炎症和纤维化（ NASH）者隐源性脂肪肝，临床或肝活检提示有慢性肝病症象者快速减肥和/或正规降血脂药物治疗的预防性用药难以坚持长期减肥治疗的患者,脂肪性肝病应用保肝药指征,肝衰竭的治疗手段：内科治疗,支持疗法：血浆、氨基酸制剂（门冬氨酸-鸟氨酸）、门冬氨酸钾镁等抗炎保肝：甘草酸制剂、水飞蓟宾、必需磷脂酰胆碱、 GSH等特异疗法 - 氮乙酰半胱氨酸（NAC）：对乙酰氨基酚等 所致肝衰竭 - 水飞蓟宾：毒蕈中毒等所致肝衰竭,三、水飞蓟类药物在肝病治疗中的应用,水飞蓟类药物多靶点全方位的保肝护肝,清除氧自由基，减轻有毒物质引起的脂质过氧化反应 抗炎症反应 稳定肝细胞膜，保护肝细胞不受侵害 刺激肝细胞内蛋白质的生物合成，促进受损肝细胞复原 直接及间接抗纤维化作用，既可防止肝硬化的出现， 又可延缓肝