流感诊断与治疗施光峰副本

,流感的诊断与治疗进展施光峰复旦大学附属华山医院,流行性感冒及流感病毒流感的临床表现 、诊断和治疗抗病毒药物的应用-神经氨酸酶抑制剂流感指南的推荐,内容概述,感冒的病原学,普通感冒：,鼻病毒,冠状病毒,呼吸道合胞病毒,未知病毒,腺病毒,副流感病毒,流感：,流感病毒,Bennett Lorber. JGIM.1996, 11: 229-236,是一种属于正粘病毒科的 RNA 病毒目前已知的3种流感病毒类型分别为：甲型、乙型和丙型,流感病毒的结构血凝素 (HA) 和神经氨酸酶 (NA) 是两种体积较大的糖蛋白，位于病毒颗粒表面。HA：使病毒得以粘附至细胞表面并启动感染过程NA：使新生成的病毒离开宿主细胞,流感病毒,感冒的病理生理,病毒进入人体,病毒进入呼吸道细胞中，与气道上皮细胞特异性结合,病毒在呼吸道的上皮细胞及局部淋巴组织中复制,引起细胞病变及炎症反应,释放各种炎症物质,各种感冒症状,(激肽、白三烯、IL-1、IL-6、IL-8、肿瘤坏死因子),流行性感冒（通常简称“流感”）是一种由流感病毒导致的、具高度传染性的急性病症。与临床关系密切的是甲型和乙型流感病毒。甲型流感病毒流行最为广泛，也与程度最重的流感爆发有关。不同类型流感病毒之间的主要差异包括：宿主类型、基因组特性、与病毒感染相关的临床症状严重程度。流感病毒作用于上、下呼吸道，在感染者咳嗽或打喷嚏时通过飞沫向外播散。,流行性感冒,流感病毒的生命周期,病毒通过咳嗽或打喷嚏时产生的液滴和微小飞沫进行传播,病毒经由鼻、口、眼部位进入体内,病毒复制峰值,病毒滴度,症状严重程度,时间（天）,症状快速出现,病毒滴度及症状严重程度,流行性感冒及流感病毒流感的临床表现 、诊断和治疗抗病毒药物的应用-神经氨酸酶抑制剂流感指南的推荐,内容概述,在未受控制的情况下，病毒复制使整个上/下呼吸道上皮细胞受到广泛损害触发感染个体发生应急性全身反应直接导致病情恶化并引起局部及全身症状发生继发性感染的风险增加,d传播,c细胞凋亡及炎症,e流感症状,b复制,a原发感染,流感症状及感染的循环过程,及时、正确地诊断流感对于获得最佳的治疗效果至关重要,流感的症状,中枢神经系统- 头痛,胃部- 呕吐,呼吸系统- 咳嗽,全身性症状 发热（通常为高热）,关节- 疼痛,鼻咽部 流涕或鼻塞 咽喉痛 疼痛,肌肉- （极度）疲乏,流感病毒复制的常见部位及常见的感染并发症,病毒复制部位,并发症,上呼吸道,下呼吸道,鼻窦炎中耳炎,支气管炎肺炎哮喘加剧COPD,流感相关并发症,及时、正确地诊断流感对于获得最佳的治疗效果至关重要,流感的诊断,流感的诊断：普通感冒与季节性流感的鉴别诊断,中国流感指南推荐：高度疑似流感即需抗流感药物治疗,流感以季节性爆发的形式在全球范围内扩散，每年因该病死亡的人数为25-50万，在某些大流行性爆发的年份，这一数字可高达数百万。每年的流感爆发对社会和每个成员所造成的累积影响超过任何一次单独的大流行爆发。,每年都是一个流感流行年,比较季节性流感和大流行性流感的区别,From CDC,临床缺乏有效抗流感病毒治疗手段,“感冒药”等OTC 药物对流感病毒无效部分缓解症状,抗生素对流感病毒无效用于治疗和预防并发症,不恰当的抗病毒药物利巴韦林(病毒唑)等抗病毒药对流感病毒无效，在人体细胞内起作用，致畸性、贫血、肝功能异常等毒副作用大M2抑制剂只对甲型流感病毒有效，细胞内起作用导致神经毒副作用和致畸性，自身耐药率极高,流感疫苗大大减少了流感相关性并发症及死亡的发生，但该方法具有局限性；尽管接种了疫苗，但仍有可能感染流感疫苗所使用的病毒株是“据推测最可能”在第二年流行的流感病毒株,抗病毒治疗,流行性感冒及流感病毒流感的临床表现 、诊断和治疗抗病毒药物的应用-神经氨酸酶抑制剂 作用原理 药代动力学特点 临床应用 耐药性流感指南的推荐,内容概述,作用原理：感染循环过程的阻断,神经氨酸酶抑制剂神经氨酸酶是病毒表面结构的一个组成部分，对于流感病毒的复制极为重要。在所有与临床相关的流感病毒株中，该酶的作用位点均具有相似的结构。当这个作用位点被阻断时，新合成的病毒颗粒从宿主细胞中释放的过程即受到抑制，神经氨酸酶即无法促使病毒在整个呼吸道内进行传播了。,Adapted from Hayden FG, et al. JAMA. 1999;282:1243, with permission.,Lg组织培养-感染剂量中值（/mL）,时间（h）,给药,安慰剂（n = 13）,奥司他韦 （n = 56）,P = 0.02.,病毒滴度显著下降,奥司他韦的药代动力学,He et al. Clin Pharmacokinet 1999; 37: 47184.,奥司他韦的药代动力学吸收,奥司他韦的药代动力学分布,Clin Pharmacokinet 1999，37：471-84,对雪貂口服给药14C-标记奥司他韦后，全身放射自显影显示奥司他韦可分布到全身所有组织，以中耳和鼻黏膜部位的药物渗入情况较好（黑色区域放射标记物浓度最高）,给药,总体症状评分均值,接种,P=0.05,-36,-24,-12,临床使用：对流感症状的作用,奥司他韦显著减少了发热及其他流感症状的持续时间。与未接受治疗的患者相比，接受奥司他韦治疗的患者恢复正常活力的时间提前了3天。,Frederick G. Hayden, et al. JAMA. 1999; 282(13): 1240-1246( doi: 10. 1001/jama, 282. 13. 1240),临床使用：缩短流感病程，减轻病情严重程度,奥司他韦75mg5天对下列指标的疗效：a) 病程 b) 流感患者的病情严重程度,JJ Treanor et al., JAMA 2000; 283(8): 1016-1024.,Kaiser L, et al. Impact of oseltamivir treatment on influenza-related lower respiratory tract complications and hospitalizations. Arch Intern Med. 2003;163: 1667-1672.,临床使用：显著减少流感并发症及住院率,奥司他韦显著降低了重症季节性流感住院患者的死亡风险,与未进行抗病毒治疗相比，奥司他韦治疗与院内死亡率的显著减少有关（6.0% vs 3.8%）,Lee et al. ICAAC 2009 (Abstract V-1074k),在香港两家医院对（2007-2008年）因流感住院的成人患者的存活率进行了一项前瞻性、观察性研究,临床使用：显著降低重症季节性流感住院患者的死亡风险,临床使用：使高危人群获益,高危人群的流感治疗,奥司他韦是唯一适用于成人及1岁以上儿童流感预防和治疗的抗流感药物,越早接受奥司他韦治疗，患者临床获益越大,病程平均缩短时间（天）,治疗开始时的时间（小时）,(n=140),(n=100),(n=332),(n=258),Aoki et al. J Antimicrob Chemother 2003; 51: 1239.,临床使用：尽早开始奥司他韦治疗的获益,使用奥司他韦进行暴露后预防减少了流感确诊患者的比例,患者比例（%）,p0.001,89%,p0.001,84%,1. Welliver et al. JAMA 2001; 285: 74854.,安慰剂,个体接触传播,家庭内传播,n=206,n=209,n=79,n=84,在分别接触了流感阳性病例和受感染的家庭成员的受试者中，奥司他韦组的总体保护效果分别为89%和84%（p7000项）中，均无严重药物相关性不良事件的报道。治疗中断的发生率较低，且该现象在奥司他韦组与在安慰剂组的发生频率相似。毒性研究显示：奥司他韦的治疗安全范围较大。重要的是，奥司他韦在包括老年患者、有潜在慢性疾病的患者在内的高危人群中的耐受性极佳。在流感大流行期间，研究者开展了对妊娠期患者的登记以收集药物的安全性数据。然而观察性监测数据结合动物研究结果显示：奥司他韦对妊娠无不利影响。临床试验报道显示：奥司他韦可引起轻度的一过性胃肠道反应（恶心、呕吐），但这些影响主要在治疗开始时出现并迅速缓解，在奥司他韦与食物同服时可避免发生此类事件。罗氏公司对药物不良反应进行着持续、密切的监测。,临床使用：安全性资料,奥司他韦的耐药性,奥司他韦？,Arch Intern Med1992，152：390-2,金刚烷胺在流感中的应用已经被耐药病毒的快速出现所局限，这些耐药菌株是有毒力的和致病性的,奥司他韦的耐药性,Antiviral Res，1998，37：A71Virology 1997,236: 66-75,体外研究： 回收了对羧酸奥司他韦敏感性下降的流感病毒变异体，遗传分析鉴定出病毒神经氨酸酶活性部位的突变，但这个突变使变异病毒的传染性比野生型降低高达10000倍，不可能在临床上有活力。,1%成人及4%经治疗儿童隐匿存在病毒变异体，但这些患者均恢复健康，病情无恶化。耐药病毒在治疗晚期出现，且暂时性。在临床试验中，几乎没有任何对奥司他韦敏感性下降的临床相关证据。,临床研究 ：,流行性感冒及流感病毒流感的临床表现 、诊断和治疗抗病毒药物的应用-神经氨酸酶抑制剂流感指南的推荐,内容概述,美国IDSA季节性流行性感冒临床指南（2009）,专家建议这些人群应：减少或避免到拥挤的场所。避免与具有流感样症状者接触。出行时佩戴口罩、勤洗手并注意个人清洁。一旦出现流感样症状，不必等待病毒核酸检测结果，即可尽早开始达菲等抗病毒治疗。,中国流感防治指南,中国卫生部文件,中国流行性感冒诊断与治疗指南（2011版）,国际呼吸杂志，2011，31 卫生部医政司,流感是一种具有高度传染性的疾病，可造成全身性影响。人类的两种临床相关病毒为甲型和乙型流感病毒。流感症状是病毒复制、宿主细胞凋亡及细胞因子释放所导致的结果。OCT药物、抗