UDCA治疗非酒精性脂肪性肝病

1,非酒精性脂肪性肝病Non-alcoholic fatty liver isease(NAFLD),很MAN,2,脂肪性肝病（Fatty Liver disease, FLD）肝病领域的新挑战,发达/发展国家已成为第一位/第二位常见肝病无症状ALT升高者排除其他原因后，42%-90%由FLD引起代谢综合症（metabolic syndrome,MS）：同时存在以胰岛素抵抗为共同发病基础的代谢紊乱及相关疾病FLD可使50岁以下患者寿命缩短4年，50岁以上者则为10年多边缘学科约30%原因不明,3,非酒精性脂肪性肝病的定义,脂肪肝:当肝内三酰甘油储积超过肝湿重的5%，或低倍视野内30%以上肝细胞脂变非酒精性脂肪性肝病(NAFLD):是一类肝组织学改变与酒精性肝病相似但无过量饮酒史的临床病理综合征包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎（NASH)以及脂肪性肝硬化丙型肝炎、Wilson病、自身免疫性肝病等所致肝脂肪堆积以及类脂质沉积病一般不列入此范畴,4,NAFLD流行病学的重要特点,调研人群 患病率（%）普通人群 B超普查 16.4-23 CT扫描 9.7 ALT增高 2.8 肝活检 15-39 意外死亡后尸检 15.6-24肥胖 40-100 2型糖尿病/糖耐量异常 20-75高脂血症 20-81慢性高转氨酶血症 42-90,5,NASH发生肝硬化的危险因素,初次肝活检发现纤维化和铁负荷过重是预示肝硬化的两个独立危险因素，肝纤维化明显和/或桥状纤维化是NASH快速进展为肝硬化的标志年龄50岁内脏性肥胖特别是体重反复波动血糖控制不好的糖尿病AST/ ALT1、 ALT2倍正常上限、 TG1.7mmol/L等为进展性肝病的危险因素,6,非酒精性脂肪性肝病的病因,胰岛素抵抗相关因素：肥胖、糖尿病、高脂血症手术相关因素：空回肠旁路术、胃成形术、广泛小肠切除术、胆胰转向术营养代谢因素：全胃肠外营养、营养不良、吸收不良综合症、快速减重、先天性代谢缺陷药物：皮质类固醇、雌激素、碘胺酮、冠心宁、氯喹、 水杨酸、四环素、氨甲喋呤肝毒性物：四氯化碳、磷、铁、铜、毒物综合症其它：妊娠脂肪肝、Reyes综合症、Weber-Chrishan病,7,NAFLD发生机制:“两次打击”,初次打击：各种病因造成的脂肪肝共同特征：伴有胰岛素抵抗基础机制：线粒体功能不全-反应性氧化物（ROS）形成第二次打击：激起脂肪肝发生坏死、炎症、纤维化基础机制：ROS-脂质过氧化加剧附加打击：饮酒、药物、内毒素、 CYP2E1、PPAR、TNF-、铁沉着、遗传因素,8,NAFLD的诊断线路,发现可疑人群：相关危险因素、ALT 排除合并或交替存在的其他肝病：病毒性肝炎、代谢性肝病、药物性肝病、自身免疫性肝病排除ALD：饮酒量男 30g/日（168-324 g/周）女 20g/日（84-156 g/周）、无肝硬化者ALD的AST/ALT2影像学检查：肝脏脂肪浸润程度组织学评估分级和分期,9,临 床 表 现,酒精、肥胖、糖尿病等引起大泡性或混合性脂肪肝多以隐匿起病，症状轻微且无特异性。肝脏常轻度肿大，约不到25%患者有脾肿大，8%有暂时性蜘蛛痣及门脉高压的体征ASH与NASH的临床表现有某些差别与胰岛素抵抗相关的脂肪肝可出现肥胖、高血糖、高血脂及高血压所谓胰岛素抵抗综合征的四联表现，四联征不一定均具备，有时、还可伴胆石症、冠心病及痛风等病的表现,10,血液生化检查,ALT、AST、GGT和ALP等：可升高，常 见ALT/AST1相关血液生化改变 ：高凝状态、铁蛋白、 尿酸、ApoA1常升高，支链氨基酸下降血脂：可正常或升高,11,肝 活 检 的 适 应 证,局灶性脂肪肝与肿瘤区别；探明某些少见疾病，如血色病、胆固醇酯贮积病、糖原贮积病等；无症状性可疑NASH是唯一诊断手段；戒酒后ALD或ALD有不能解释的临床或生化异常表现者；肥胖减少原有体重10%后肝酶学异常仍持续者，需肝活检寻找其它病因；任何怀疑不是单纯肝细胞脂变或疑多病因引起者。,12,NAFLD的分级和分期,肝细胞脂变程度坏死炎症活动度纤维化分期,13,肝 细 胞 脂 变,0级： 无 1级： 3次/周控制体重改善胰岛素抵抗、控制血糖 metformin、TZDs调整血脂紊乱 慎用贝特类药物（PPAR激动剂）， 他汀类药物（PAI-1抑制剂）健康教育以修正不良行为,20,合理减肥,三项基础治疗: 预期在4-6个月减轻5%-10%的体重药物治疗：符合下列三项指征者，可考虑选用西布曲明（食欲抑制剂）或奥利司他（减少营养吸收）BMI27伴2个危险因素（腰围：男性102cm，女性85cm；TG 150mg/dl（1.69mmol/l）；HDL：男性130/85mmHg；空腹血糖110mg/dl （6.1mmol/l）BMI 30基础治疗6月体重下降每月0.45Kg,21,合理减肥,手术治疗BMI40BMI35伴肥胖相关性内科疾病经非手术治疗，体重经常反弹,22,药物干预的合适指征,单纯性脂肪肝基础治疗6个月无效或生化检查仍异常45岁以上伴有糖尿病，难坚持长期减肥者NASH患者：血清高转氨酶血症隐原性FLD病程呈慢性进展性，或组织学证明存在慢性炎症、纤维化者,23,“保肝”药物的辅助治疗,NASH患者，表现为血清转氨酶持续增高或肝活检显示存在炎症、坏死和纤维化原发病因不明的隐源性脂肪肝单纯性脂肪肝基础治疗6个月仍无效或所采用的基础治疗可能会诱发和导致肝胆系统并发症,24,针对脂肪性肝病的治疗,防治肠源性内毒素血症 抗生素、乳酸杆菌抑制TNF活性 抗TNF抗体、TNF受体拮抗剂减少活性氧 GSH前体、维生素E、水飞蓟素减少肝脏脂质含量 熊去氧胆酸、吉非罗齐修复生物膜 生物膜保护剂改善胰岛素抵抗 瘦素、脂联素、曲格列酮、metformin,J Gastroenter Hepatology,2002,17:S187,25,熊去氧胆酸,一种亲水、非细胞毒性胆汁酸，它是熊胆汁成分之一化学结构为3，7二羟5胆烷酸分子式为C24H4O4，分子量为392.6正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3%我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病,26,熊去氧胆酸,1936年Iwasaki首先描述了UDCA的结构，接着合成并在日本与维生素作为保肝药上市1981年，Leuschner等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解后来发现UDCA对胆汁淤积性肝脏疾病，如PBC和PSC有疗效近来人们发现其在肝胆疾病领域有广泛的治疗作用，包括慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等,27,UDCA药理作用,促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用，保护肝细胞膜抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄 溶解胆固醇性结石 免疫调节作用抑制细胞凋亡炎症抑制作用清除自由基和抗氧化作用,28,UDCA药理作用,促进内源性胆汁酸的排泌并抑制其重吸收 通过依赖Ca2+和-蛋白激酶C(-PKC)的机制促进肝细胞的胞吐作用，使胆汁酸向胆小管排泌； 竞争性抑制胆酸在回肠的重吸收，降低内源性胆酸的浓度。,29,拮抗疏水性胆酸的细胞毒作用保护肝细胞膜,胆汁淤积时，滞留的各种疏水性胆酸发挥细胞毒作用 亲水的UDCA以甾体核与膜无极性区结合起到膜稳定作用，保护富含胆固醇的肝细胞膜免受疏水性胆盐的破坏 与CDCA结合形成非毒性的微胶粒，CDCA处于中央，外层由UDCA组成，这样UDCA便可阻断CDCA对细胞膜的损害作用,30,抑制肝脏胆固醇的合成、促进其转化和排泄, UDCA可抑制肝中甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降。 同时UDCA可以保护肝细胞，促进胆固醇的转化和排泄，抑制肠道胆固醇的吸收。,31,溶解胆固醇性结石, UDCA降低甲基戊二酰辅酶A还原酶的活性，使脂肪酸在肝中转化成胆固醇的速率明显下降，减少胆汁中胆固醇及其酯的含量。 UDCA可提高胆汁中磷脂的含量，使游离的胆固醇结晶成微胶粒状态而溶解，从而起到溶石利胆的作用。,32,熊去氧胆酸治疗NAFLD的机理,减少毒性胆汁酸诱发ROS抑制NOS增加肝细胞GSH率，诱导内源性抗氧化物产生抑制MPT调节细胞内Ca2+水平抗凋亡：阻止细胞色素C释放及caspase-3和9的活化抑制IL-1，IL-6及TNF-a形成减少肝脏脂质含量,33,UDCA治疗NAFLD,1995年，UDCA首次被Abdelmalek用于治疗1例66岁的NASH妇女，疗程1年。结果:尽管治疗过程中该患者体重增加6磅，但其血清酶学指标基本复常，伴肝活检组织学病变改善。后因胃肠道不适和小腿抽搐停用UDCA，血清转氨酶迅速回升，但重新用药血清转氨酶再次降至正常。 Abdelmalek M, et al. J Clin Gastroenterol 1995;20:127-130,34,UDCA治疗NAFLD,Laurin将肝活检证实的40例NASH患者根据有无高TG血症分组治疗，疗程1年，治疗期间两组患者体重均无明显变化。结果: 24例接受UDCA(13-15mg/kg/d)的治疗组血清ALT、AKP、GGT和肝组织脂肪变程度明显改善，但肝组织学炎症积分和纤维化程度无显著改变。16例因伴高TG血症而用氯贝特（clofibrate)治疗的对照组，血清生化和肝组织学指标均无改善趋势，血清TG和TC水平亦无显著下降 Laurin J，et al. Hepatology 1996;23:1464-1467.,35,UDCA治疗NAFLD,1998年的一项前瞻性临床对照试验中，13例组织学证实的NASH患者接受UDCA(10mg/kg/d)治疗6月，结果血清ALT和GGT较对照组显著改善 Guma G,et al.Hepatology, 1998;26:A387,36,UDCA治疗NAFLD,31例伴有血清酶学改变的NASH患者随机分为低脂饮食组及低脂饮食+UDCA（10mg/kg/d）组，疗程6个月结果：低脂饮食+UDCA组16例中有14例肝脏酶学指标复常，而15例单纯低脂饮食治疗组中仅4例复常提示UDCA可显著增强饮食治疗防治NASH的效果Holoman等一项临床治疗试验亦显示UDCA可显著改善NASH患者的血清生化指标 Ceriani R,et al.Hepatology 1998;28:A386 Holoman J,et al.J Hepatol 2000;32:210,37,UDCA治疗NAFLD,Santos等将30例体重指数（BMI）大于25，血清ALT、AST或GGT大于1.5倍正常值上限，B超证实为脂肪肝的患者，随机等分为两组，分别接受安慰剂或UDCA（10mg/kg/d）治疗，疗程3个月治疗前通过腹部CT证实肝脏脂肪含量，发现其与肝活检脂肪肝程度关系密切（r=-0.83）试验中两组病人BMI稳定，但是血清ALT、AST和GGT水平显著下降仅见于治疗组（治疗前、治疗后 1月、2月、3月，ALT分别为81.29.7,44.87.7,48.17.7,52.26.3IU/L, n=14,p4.9mmol/L；有2个其他危险因素，LDL-C 4.1mmom/L或TG 5.5 mmol/L禁忌证：35岁以下男性或绝经期前妇女的高脂血症，如无其他危险因素，可暂缓治疗治疗目标：LDL-c4.1mmol/L，如有2个其他危险因子存在3.4mmol/L；TG10ULV或转氨酶3ULV则需停药儿童、青少年、妊娠及哺乳期妇女禁用，慎与烟酸和贝特类降脂药以及环孢素、大环内酯类抗生素联用,52,应用降血脂药的注意事项,定期检查：起初3月每月复查血脂、肝肾功能、肌酸激酶和尿酸1次，其后3-6月1次及时调整：血脂降至接近期望水平时减量维持，并考虑能否停药；无效者则更换品种或谨慎联合用药，甚至终生用药综合防治：重视调整饮食、增加运动、修正不良行为等基本治疗措施，并让患者了解降血脂药物防治脂肪肝的局限性,53,存在的问题,脂肪肝主要为肝细胞内TG异常蓄积，其与高TG血症的相关性强于高TC血症理论上，脂肪肝应该用以降低血清TG为主的贝特类降脂药，可是其却有可能加剧肝脏脂肪沉积降低TC为主的他丁类