NAFLD的发病机制研究进展及相关药物治疗

NAFLD的发病机制、研究进展及相关药物治疗,姓 名：吴婷 专 业：15制药工程 学 号：MF1530019,脂肪性肝病(FLD)，简称脂肪肝，系遗传-环境-代谢应急相关因素所致的脂肪在肝细胞中过度蓄积。其中NAFLD的患病率明显超过乙型肝炎、丙型肝炎及酒精性肝病，已成为最常见的肝病，威胁人类健康的第二大隐形杀手 。临床上以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征 。,脂肪性肝病,非酒精性脂肪肝病,非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease , NAFLD），指除外酒精和其他明确的损肝因素所致的肝细胞内脂肪过度沉积为主要特征的临床病理综合征；秉病程包括单纯性脂肪肝（NAFL），非酒精性脂肪肝炎（NASH）和脂肪肝纤维化，最后可能发展为肝硬化和肝癌。,NAFLD的发病机制,1,肥 胖,血脂紊乱,2型糖尿病,NAFLD,IR,导致,胰岛素抵抗：胰岛素作用的靶器官对胰岛素的敏感型降低，即正常剂量的胰岛素产生低于正常生物学效应的一种状态。,二次打击理论,肝脏脂肪沉积,氧应激,脂质过氧化损伤,一次打击,肝脏炎症,二次打击,肝脏ApoB100合成减少,VLDL形式输出减少,IR,糖酵解,促进肝细胞内FFA的合成,造成肝内脂质TG蓄积产生肝细胞脂肪变性,导致,造成肝内氧化应激的增强，激活IKK-,干扰胰岛素IRS/PI-3K信号传导通路,激活,NF-B,诱导,氧化应激及脂质过氧化,(TNF-)水平升高,肝脏炎症,二次打击,瘦素抵抗,IR与NAFLD的关系,花生四烯酸代谢,白三烯等类脂质,线粒体-氧化,ROS（反应性氧化物）,氧应激,转化生长因子（TGF-）,肝星状细胞,脂质过氧化物,中性粒细胞,刺激,趋化,刺激,上调,炎症坏死,纤维化,恶性循环,血清FFA,氧应激及脂质过氧化损伤与NAFLD,当肝细胞氧化应激反应所产生的损害 肝脏自身防御能力时，肝脏就会从单纯脂肪病变发展成为NAFLD,NAFLD的药物治疗,2,.9.,一、胰岛素增敏剂：对抗“一次打击”IR,二甲双胍：减少肝糖生成，增加外周组织对葡萄糖的利用,IR及外周器官对胰岛素的敏感型,促进,脂肪酸氧化,改善,抑制,脂肪酸合成,噻唑烷二酮：PPAR- 的配体，能活化 PPAR- ,改善,IR,参与,糖脂代谢,抑制,瘦素及TNF- 的表达,减少,抑制,肝脏脂质沉积,肝脏炎症及纤维化的形成,代表药物：罗格列酮、吡格列酮作用：降低 NASH 患者的血清转氨酶、改善胰岛素抵抗及肝组织炎症坏死，但对肝纤维化逆转无明显作用缺点：水钠潴留、体重增加、停药后血清转氨酶和胰岛素抵抗的加重，并且具有增加心血管疾病的潜在风险,二、抗氧化剂和肠道微生态制剂：预防“二次打击”,抗氧化剂：目前研究较为明确的是维生素 E，美国肝病学会脂肪肝诊疗指南推荐维生素E为成年无糖尿病的 NASH 患者的首选用药，但暂不推荐维生素 E 治疗合并糖尿病的 NASH；VitE联合吡格列酮用药更能显著地改善肝脏脂肪病变、炎症和纤维化熊去氧胆酸(UDCA):通过抑制细胞凋亡来控制由脂肪变 性向脂肪炎症转变,肠道微生态制剂,减少肠源性内毒素的产生和内源性乙醇的产生,减少脂肪的从头合成,修改食欲和饱腹感,改善血糖控制,改善能量新陈代谢,减少炎症损伤,改善肠道上皮屏障,其他分类药物,降脂药物：NASH 患者并非均需要进行降脂，伴有血脂异常的 NASH 患者进行综合治疗 36 个月无效则需要进行降脂治疗，以降低发生心脑血管疾病的危险性；减肥药：奥利司他、西布曲明 奥利司他：目前全球唯一的 OTC 减肥药，它是一种特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，通过减少脂肪吸收达到减轻体重的作用； 西布曲明：是一种中枢神经抑制剂，通过抑食达到降低体重的作用,中药：,丹参 活血化瘀、改善微循环、抑制胶原纤维增生、抗纤维化，抗自由基和抗脂质过氧化,何首乌 改善脂肝功损害及减少肝脏过氧化脂含量，富含磷脂能促进肝内胆固醇、类脂的代谢，减少肝内脂肪堆积,泽泻 改善肝脏脂肪代谢，抑制肝内胆固醇的形成和外源性胆固醇吸收，达到治疗脂肪肝的作用,小结,当前的治疗综合了生活方式的干预和有潜在疗效的药物的治疗, 但是与肝脏相关的结果的改善仍然缺乏高水平数据的支持；平衡饮食, 饮食结构上应注意减少食盐、甜食、肥肉以及饱和脂肪酸和反式脂肪酸的摄入，增加对单不饱和脂肪酸、水果、蔬菜、粗粮、膳食纤维、鱼类的摄入健康的生活方式是预防各种疾病的关键。,NAFLD的研究进展,3,.11.,线粒体功能障碍是NASH的主要诱因；NASH的肝线粒体中观察到超微结构损伤，线粒体DNA损伤，-氧化受损；提高线粒体活动/呼吸率就成为治疗NASH的主要策略；,Target: sirtuins (SIRTS)SIRTS:依赖于NAD+的去乙酰化酶，SIRT1/SIRT3分别位于细胞溶质和线粒体中SIRT1/SIRT3均能提高线粒体的生物源和功能，也能导致各种代谢途径的改变，包括NAFLD研究NAD+作为辅酶在新陈代谢中的作用,4,.22.,小结,当前的治疗综合了生活方式的干预