ASCO乳腺癌精粹解读

2015 ASCO ER+乳腺癌治疗精粹解读,冯继锋江苏省肿瘤医院南京医科大学附属肿瘤医院,概要,ER+乳腺癌治疗：LBA500，501，LBA502双磷酸盐治疗：503，504HER2+乳腺癌治疗：505，506，507，508三阴性乳腺癌治疗：1000，1003，1004，1005，1007细胞毒药物治疗：1001，1002手术治疗：1006局部放射治疗：1008,NRG肿瘤组/NSABP B-35研究初步结果：一项阿那曲唑对比他莫西芬治疗绝经后导管原位癌（DCIS）患者的临床研究,RG Margolese, et al. 2015 ASCO Abstract LBA500.,背景资料,导管原位癌会像浸润性乳腺癌一样复发 - 多为转移性肿瘤选择性雌激素受体调节剂（SERMs）存在不良反应 - 产生子宫肿瘤的风险 - 产生血栓的风险,RG Margolese, et al. 2015 ASCO Abstract LBA500.,研究机理,浸润性乳腺癌 - AI类药物优于他莫西芬 - 延长患者的DFS - 减少对侧乳腺癌发生考虑AI类药物用于DCIS是否有效,RG Margolese, et al. 2015 ASCO Abstract LBA500.,NRG肿瘤组/NSABP B-35研究设计,绝经后女性经全乳切除术治疗DCIS手术边缘为R0切ER或PR阳性患者分层因素：年龄24月）,首要研究终点：治疗组的PFS次要研究终点：OS，RR，临床获益率（CR+PR+SD6月），治疗相关毒性,MN Dickler, et al. 2015 ASCO Abstract 501,患者基线特征（1）,MN Dickler, et al. 2015 ASCO Abstract 501,患者基线特征（2）,MN Dickler, et al. 2015 ASCO Abstract 501,PFS,MN Dickler, et al. 2015 ASCO Abstract 501,PFS亚组分析,MN Dickler, et al. 2015 ASCO Abstract 501,OS,MN Dickler, et al. 2015 ASCO Abstract 501,肿瘤反应,可测量病灶和可进行评估肿瘤反应的患者（N=197）,MN Dickler, et al. 2015 ASCO Abstract 501,患者处置情况,MN Dickler, et al. 2015 ASCO Abstract 501,患者AE3级的治疗相关毒性,MN Dickler, et al. 2015 ASCO Abstract 501,治疗相关毒性3级,MN Dickler, et al. 2015 ASCO Abstract 501,结论,联合贝伐单抗到来曲唑作为一线治疗 - 显著延长了患者的PFS（HR=0.75; p=0.016） - 增加了患者的ORR和临床获益率（CBR） - 在OS中没有获益（ HR=0.87; p=0.188 ） - 增加了3级的AE事件，特别是高血压和蛋白尿的发生率对照组来曲唑单药治疗的获益超过预期PFS=16个月，超过目前一线III期AI类药物治疗的疗效,MN Dickler, et al. 2015 ASCO Abstract 501,氟维司群加或者不加Palbociclib治疗绝经前或绝经后激素受体阳性，HER2阴性先前内分泌治疗失败进展的晚期乳腺癌患者的双盲III期研究(PALOMA3 Study),Nicholas Turner, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,CDK4/6在乳腺癌,内分泌治疗的耐药是临床一个重大的挑战乳腺癌HR+的增加是依赖于细胞周期蛋白D1，一种ER直接的转录对象细胞周期蛋白D1激活了CDK4/6通路，导致了G1-S期的转录并且进入到细胞周期中细胞系模型显示内分泌耐药仍然决定于细胞周期蛋白D1和CDK4/6通路,Nicholas Turner, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,Palbociclib,Palbociclib是一种主动选择性CDK4/6通路的抑制剂，通过阻止细胞周期从G1期到S期的发展达到抑制细胞增殖和DNA的合成的目的；Palbociclib通过与氟维司群协作是内分泌治疗耐药的细胞系模型的激动剂；一项开放性，随机II期研究（PALOMA-1）， Palbociclib联合来曲唑对比来曲唑单药治疗新诊断的晚期ER阳性初治的乳腺癌患者，显著延长了患者的PFS。,Nicholas Turner, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,PALOMA3研究设计,HR+,HER2-的ABC绝境前或者绝经后先前内分泌治疗进展后 - 辅助治疗12个月内 - ABC治疗患者之前用过的晚期化疗方案1个,随机（n=521）2:1,Palbociclib（125mg QD,3wks on/1 wk off）+氟维司群（500mg IM q4w）N=347,安慰剂（125mg QD,3wks on/1 wk off）+氟维司群（500mg IM q4w）N=174,分层因素：内脏转移；先前激素治疗的敏感性；绝经前或者绝经后患者,绝经后患者之前必须有芳香化酶抑制剂治疗后进展的情况,首要研究终点：调查者评估的PFS次要研究终点：ORR，临床获益率（CBR），OS，安全性，生物标记物，患者报告结果,Nicholas Turner, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,患者基线情况和肿瘤特征,Nicholas Turner, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,肿瘤特征和先前治疗情况,Nicholas Turner, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,治疗总结,* 嗜中性粒细胞减少是最常见AE事件导致剂量减少（21%）和剂量中断（45%）,Nicholas Turner, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,AE事件,Nicholas Turner, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,AE事件总结,病人接受Palbociclib+氟维司群对比安慰剂+氟维司群治疗 - 总体来说导致的SAE事件是相似的（9.6% vs 14.0%） - 发热性中性粒细胞减少的发生是相似的（0.6% vs 0.6%） - 导致的任意级别的感染在实验组更多（34.2% vs 24.4% ）（主要以1到2级的感染为主32.5% vs 22.7%）没有出现因为AE或者毒性导致的死亡,Nicholas Turner, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,首要研究终点：PFS（ITT人群）,Nicholas Turner, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,独立中心盲审PFS（n=211）,Nicholas Turner, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,PFS：患者亚组分析,Nicholas Turner, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,关键性次要研究终点,CBR被低估36%的Palbocicli和24%安慰剂治疗的患者仍然在研究中接受治疗在随访24周的时候,在这次中期分析的时候虽然有28例患者死亡，但是OS的数据仍然是不成熟的,Nicholas Turner, et al. 2015 ASCO Abstract LBA502.,结论,Palbocicli联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗先前内分泌治疗进展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者显著延长了PFS - HR=0.422（95%