第十二章-嘌呤代谢最终版本-王忠超、孙晓娟

第十二章第十二章 嘌呤代谢系统嘌呤代谢系统 第一节第一节 概述概述 嘌呤代谢是指核酸碱基腺嘌呤及鸟嘌呤等的嘌呤衍生物的活体合成及分解 动物 其 嘌呤化合物几乎全部氧化为尿酸 分别以不同形式而排出 人体尿酸主要由细胞代谢分解 的核酸和其他嘌呤类化合物以及食物中的嘌呤 经酶的作用分解而来 为了了解尿酸的生 成机制 首先要了解嘌呤代谢及其调节机制 一 一 嘌呤代谢调节嘌呤代谢调节 嘌呤代谢速度受 1 焦磷酸 5 磷酸核糖 PRPP 和谷氨酰胺的量以及鸟嘌呤核苷酸 腺 嘌呤核苷酸和次黄嘌呤核苷酸对酶的负反馈控制来调节 次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 和黄嘌呤氧化酶 为嘌呤磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶 是嘌呤代谢过程中的关键酶 它们 的作用点见下图 12 1 注 E1 磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶 E2 次黄嘌呤脱氢酶 E3 腺苷酸代琥珀酸合成 酶 E4 次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 E5 黄嘌呤氧化酶 表示负反馈控制 由核酸分解代谢为尿酸是一个十分复杂的过程 主要有以下三种生成途径 1 核酸 鸟嘌呤核苷酸 鸟嘌呤 黄嘌呤 尿酸 2 核酸 腺嘌呤核苷酸 腺嘌呤 黄嘌呤 尿酸 3 5 磷酸核糖 ATP 次黄嘌呤核苷酸 次黄嘌呤 黄嘌呤 尿酸 此乃尿酸生成的一个总轮廓 中间有许多环节已被省略 在尿酸生成的过程中 有多 种酶的参与和调节 但从上述尿酸生成的简要过程中可以看出 嘌呤是尿酸生成的主要来 源 因此 嘌呤合成代谢增高及 或 尿酸排泄减少均可造成血清尿酸值增高 生物化学研究表明 人体体内约有 8 种酶参与了尿酸的生成过程 其中有 7 种酶均促 进尿酸生成 它们包括 磷酸核糖焦磷酸酰胺转移酶 磷酸核糖焦磷酸合成酶 腺 嘌呤磷酸糖核糖苷转移酶 腺苷去胺基酶 嘌呤核苷酸磷酸酶 5 核苷酸酶 黄 嘌呤氧化酶 这些酶的活性增加时 尿酸生成即增加 在这些酶中 以黄嘌呤氧化酶最为 重要 另一种次黄嘌呤 鸟嘌呤磷酸核糖转移酶 其作用和上述 7 种酶正好相反 当其活性 增强时可抑制尿酸生成 活性减弱时则尿酸生成增加 酶缺陷包括某种酶的数量增多或活 性增强和某种酶的完全性缺乏或部分缺乏 皆可导致嘌呤合成加速和尿酸生成增多 酶缺 陷在痛风发病中占有十分重要的地位 但大多数很难得到证实 仅少数病人可以鉴定出酶 缺陷 嘌呤排出物的多样性 可能与在进化过程中发生的酶缺失现象 eezymaphresis 有 关 1 2 对导致过量嘌呤生物合成的机制 有嘌呤代谢酶的数量增多或活性过高 或酶活 性降低或缺乏 二 尿酸代谢的平衡二 尿酸代谢的平衡 血清中尿酸浓度 取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡 尿酸是嘌呤代谢的终末产 物 体内尿酸的积聚 可见于如下的 5 种情况 外源性吸收增多 即摄食富含嘌呤的食 物增多 内源性生物合成增加 包括酶缺陷 如核酸分解加速和嘌呤基氧化产生尿酸增 多 排泄减少 即由肾脏经尿排出减少和由胆汁 胃肠分泌后 肠道细菌分解减少 体内代谢减少 即尿酸内源性破坏减少 上述综合因素或不同因素的组合 拥有尿酸 氧化 酶的物种 能将尿酸转化为溶解性较高 更易排出的尿囊素 allantoin 故血清尿酸水平低而无痛风存在 人和几种类人动物是在进化过程中发生尿酸氧化酶基因 突变性灭活的 从这点来说 人类的高尿酸血症是由尿酸分解代谢的先天性缺陷造成 3 高尿酸血症血清中尿酸浓度取决于尿酸生成和排泄速度之间的平衡 人体内尿酸有两个来 源 一是从富含核蛋白的食物中核苷酸分解而来的 属外源性 约占体内尿酸的 20 二 是从体内氨基酸 磷酸核糖及其他小分子化合物合成和核酸分解代谢而来的 属内源性 约占体内总尿酸的 80 对高尿酸血症的发生 显然内源性代谢紊乱较外源性因素更为重 要 核素示踪研究 正常人体内尿酸池的尿酸平均为 1200mg 每天产生约 750mg 排出 500 1000mg 约 2 3 经尿排泄 另 1 3 由肠道排出 或在肠道内被细菌尿酸氧化酶分解 尿酸值升高有两种情形 其一是体内制造的尿酸太多 另外一种是尿酸排泄不畅 存 积在体内而造成的 由以上平衡模式中可以看出 体内通常蓄积了 1200 mg 的尿酸 每天 有一半的尿酸 即 600 mg 在进行着新旧交替 当这个平衡瓦解时 尿酸积存 就会引起高 尿酸血症 最后变成痛风 痛风发病的先决条件是高尿酸血症 在血液 pH 7 4 的情况下 血中尿酸以尿酸钠离子形式存在 故高尿酸血症即高尿素钠血症 痛风的一切临床表现 皆由其钠盐从超饱和的细胞外液析出并沉积于组织引起 痛风的肾脏病变除尿酸盐结晶作 用外 尚有少数病例是由于尿酸本身的结晶沉淀所致 如急性尿酸性肾病 正常人血清尿酸钠水平在一个较窄的范围内波动 国内正常男性平均值为 339 mol L 5 7 mg dl 女性平均值为 256 mol L 4 3 mg dl 正常血尿酸高限男 性为 417 mol L 7 0 mg dl 女性为 357 mol L 6 0 mg dl 尿酸积聚的主要原因 是内源性嘌呤生成增多 尿酸排泄减少则占少数 美国男性公民限制嘌呤饮食时 尿酸排 泄正常范围为 1 48 3 54 mol d 250 600mg d 4 5 大多数原发性痛风病人其 24 h 尿 酸排泄量在正常范围内 20 25 的病人排出增多 尿酸池代谢周转率及甘氨酸示踪研究 证明 尿中尿酸排泄增加的病人 其嘌呤合成异常增多 而尿中尿酸排泄量正常的病人 也有 2 3 嘌呤产生过多 故一般认为高尿酸血症的主要原因是尿酸产生过多 占 70 78 而尿酸排泄过低者只占 25 Gutman 等对 300 例原发性痛风的分析表明 兼 有尿酸产生增多和排泄减少者占 1 3 6 第二节第二节 高尿酸血症与痛风的检查高尿酸血症与痛风的检查 一 一 尿尿酸酸测测定定 一一 血血尿尿酸酸测测定定 1 1 概概念念 尿酸 uric acid UA 是嘌呤代谢的终末产物 嘌呤代谢紊乱 能量代谢异常及肾脏对尿 酸的排泄障碍均可引起血浆尿酸浓度升高 高尿酸血症 或降低 低尿酸血症 目前认为 尿酸测定是诊断嘌呤代谢紊乱所致痛风 gout 的最佳生化标志 尿酸测定还有助于肾脏病 变的早期诊断 2 2 方法方法 晨起空腹静脉抽血 2ml 不抗凝 分离血清进行测定 3 3 正常参考值正常参考值 磷钨酸还原法 男性 150 420 mol L 2 7 7 0mg dl 女性 90 360 mol L 1 5 6 0mg dl 尿酸酶 过氧化物酶偶联法 男性 180 440 mol L 3 0 7 4mg dl 女性 150 360 mol L 2 5 6 0mg dl 儿童 120 320 mol L 2 0 5 5 mg dl 4 4 注意事项注意事项 1 一般制订尿酸的正常参考值 是以一群人的血中尿酸平均值加上 2 个标准差为上 限 大约有 10 的人会尿酸偏高 但这只是一种生化上的异常 不能与痛风混为一谈 2 血标本室温下放置时间不能超过 2h 不能立即分离血清的标本 应放 4 低温保 存 以保证检测的可靠性 3 抽血前一周 停服影响尿酸排泄的药物 如排钾利尿剂 阿司匹林 青霉素 头 孢菌素 环孢素 抗结核药及烟酸 维生素 B1 B12 等 4 有高达 30 左右的病例 在血尿酸值正常的情况下 仍有痛风发作 而急性痛 风关节炎发作后 体内血尿酸的水平可以没有大幅度的变化 这是由于身体在症状出现以 后 进行了自我调节 加速了尿酸的排出 例如痛风急性发作时由于肾上腺皮质激素分泌 增加可促进尿酸排泄 5 5 临床评估 临床评估 1 血尿酸增高见于 痛风 高尿酸血症 测定血清尿酸含量对痛风的诊断是一项最佳生化的指标 7 各种类型的肾脏疾病 8 肾功能衰竭早期 由于尿酸排泄障碍而使血尿酸增高 因 此血清尿酸含量是预测肾脏疾病的一个早期灵敏可靠的指标之一 骨髓增生性疾病如急慢性白血病 红细胞增多症 多发性骨髓瘤 溶血性贫血 淋 巴瘤及多种癌症化疗时 细胞内核酸大量分解而致尿酸产生过多 肝脏疾患 甲状腺功能减低 妊娠反应 子痫患者伴有血尿酸升高 尿酸水平可反映体内超氧阴离子自由基水平 在急性脑血管病发作时 产生大量超 氧阴离子自由基 所以脑出血 脑梗塞患者血清尿酸较正常人有明显升高 9 偶见于肝糖原沉着症 型 由于葡萄糖 6 磷酸酶缺乏 引起血糖降低 促使糖原分 解 乳酸产生过多 抑制肾小管排泄尿酸 同时核苷酸消耗 嘌呤合成增加 结果导致高 尿酸血症 高血压 高血脂 动脉硬化 冠心病和 2 型糖尿病常伴高尿酸血症 9 10 11 关于它 们之间的联系 一般认为无直接的因果关系 可能与肥胖 饮食 饮酒等共同因素有关 限制饮食 降低体重常可使高尿酸血症 糖尿病 高血压和高血脂症都得到控制 药源性的高尿酸血症常发生于应用噻嗪类利尿药及利尿酸 速尿 醋氮酰胺时 水 杨酸钠在大剂量时有利尿酸作用 而在小剂量时抑制肾小管排泄尿酸而使血尿酸增高 氯仿中毒 四氯化碳中毒及铅中毒及食用富含核酸的食物等 亦可引起血中尿酸含 量增高 2 血尿酸减低见于 恶性贫血 Fanconi 综合征 大剂量使用阿司匹林 先天性黄嘌吟氧化酶和嘌吟核苷磷 酸化酶缺乏等 二 尿尿酸测定 二 尿尿酸测定 1 1 概念概念 尿尿酸测定是反映肾小管对尿酸的重吸收和分泌功能的一项检查 在临床上可用以判 断高尿酸血症是由于尿酸生成过多还是尿酸排泄减少 或是两者兼有 另外 对于选择治 疗药物及监测治疗效果都有一定的指导作用 2 2 方法 方法 准确留取 24h 尿量 5 10ml 盐酸防腐 记下尿总量 混均 取 20ml 送检 3 3 正常参考值 正常参考值 一般饮食状况下 800mg 24h 低嘌呤饮食 5 7 天之后12 6 ml 分属生成过多型 10 属生成过多型 1 O 属生成过多型 420 mol L 7 0mg d1 绝经前女性 350 mol L 5 8mg d1 可诊断为高尿酸血症 中老年男性如出现特征性关节炎表现 尿路 结石或肾绞痛发作 伴有高尿酸血症应考虑痛风 关节液穿刺或痛风石活检证实为尿酸盐 结晶可做出诊断 X 线检查 CT 或 MRI 扫描对明确诊断具有一定的价值 急性关节炎期诊 断有困难者 秋水仙碱试验性治疗有诊断意义 二 鉴别诊断 1 继发性高尿酸血症或痛风具有以下特点 儿童 青少年 女性和老年人更多见 高尿酸血症程度较重 40 的患者 24 小时尿尿酸排出增多 肾脏受累多见 痛风肾 尿酸结石发生率较高 甚至发生急性肾衰竭 痛风性关节炎症状往往较轻或不典型 有明确的相关用药史 2 关节炎 类风湿关节炎 青 中年女性多见 四肢近端小关节常呈对称性梭形肿胀畸形 晨 僵明显 血尿酸不高 类风湿因子阳性 X 线片出现凿孔样缺损少见 化脓性关节炎与创伤性关节炎 前者关节囊液可培养出细菌 后者有外伤史 两者 血尿酸水平不高 关节囊液无尿酸盐结晶 假性痛风 系关节软骨钙化所致 多见于老年人 膝关节最常受累 血尿酸正常 关节滑囊液检查可发现有焦磷酸钙结晶或磷灰石 X 线可见软骨呈线状钙化或关节旁钙化 3 肾石病高尿酸血症或不典型痛风可以肾结石为最先表现 继发性高尿酸血症者尿路 结石的发生率更高 纯尿酸结石能被 X 线透过而不显影 所以对尿路平片阴性而 B 超阳性 的肾结石患者应常规检查血尿酸并分析结石的性质 王忠超 孙晓 王忠超 孙晓 娟 娟 参考文献参考文献 1 Relationship between serum uric Acid levels metabolic syndrome and arterial stiffness in korean Lim JH Kim YK Kim YS Na SH Rhee MY Lee MM Korean Circ J 2010 Jul 40 7 314 20 Epub 2010 Jul 26 2 Gout Hyperuricemia and cardiovascular disease how strong is the evidence for a causal link Gaffo AL Edwards NL Saag KG Arthritis Res Ther 2009 11 4 240 Epub 2009 Aug 19 Review 3 Identification of allantoin uric acid and indoxyl sulfate as biochemical indicators of filth in food packaging by LC Carlson M Thompson RD J AOAC Int 2001 May Jun 84 3 782 8 4 Uric acid inhibits renal proximal tubule cell proliferation via at least two signaling pathways i nvolving PKC MAPK cPLA2 and NF kappaB Han HJ Lim MJ Lee YJ Lee JH Yang IS Taub M Am J Physiol Renal Physiol 2007 Jan 292 1 F373 81 Epub 2006 Sep 19 5 Association of the human urate transporter 1 with reduced renal uric acid excretion and hyperuricemia in a German Caucasian population Gra