MDR致病菌所致院内肺炎的抗菌治疗

多重耐药(MDR)致病菌所致院内肺炎的抗菌治疗,院内肺炎常由多重耐药(MDR)或泛耐药(PDR)致病菌感染所致耐药菌感染增加临床治疗困难和患者死亡率,选择可有效治疗MDR致病菌的抗菌药物当已有的药物不能满足治疗所需时，可考虑联合治疗,解决方法,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,2011年发表的一篇综述，该综述通过对已发表研究的总结分析，提出了院内肺炎的三种常见MDR致病菌：鲍曼不动杆菌、产ESBL肠杆菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)的治疗方案,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,鲍曼不动杆菌的治疗产ESBL肠杆菌的治疗MRSA的治疗,MDR或PDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的治疗,碳青霉烯类药物延长给药时间能增强对MDR鲍曼不动杆菌的抗菌活性碳青霉烯与舒巴坦联合具有较好的协同作用,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的敏感率都不足60%,敏感率(%),鲍曼不动杆菌对常用抗菌药物的敏感率都不足60%，单药治疗可能疗效不佳鲍曼不动杆菌对碳青霉烯的敏感率位居前列,N=19801株,2.李耘等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):348-351,数据来自Mohnarin 2009 年度报告：非发酵革兰阴性杆菌耐药监测，致病菌来自全国114 家医院临床非重复致病菌,对于鲍曼不动杆菌的治疗，目前尚未达成共识,由于鲍曼不动杆菌常对抗菌药物多重耐药(对3种以上抗菌药物耐药)，且其导致的感染多为重度感染，尤其是院内肺炎和菌血症。因此，鲍曼不动杆菌已成为全球最为关注的病原体之一鲍曼不动杆菌对抗菌药物的耐药机制主要包括渗透性下降、外排泵、产生内酰胺类，尤其是D族苯唑西林酶和AmpC头孢菌素酶。但是由于鲍曼不动杆菌常同时存在多种耐药机制，因此，目前对于鲍曼不动杆菌的治疗，目前尚未达成共识根据体外药敏结果，建议单药或多种药物联合治疗MDR鲍曼不动杆菌感染,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,延长碳青霉烯类药物输注时间 (500mg q6h, 3h)，增加40% TMIC的目标达成率-1,40%TMIC目标达成率,碳青霉烯类药物的杀菌活性呈时间依赖性， TMIC(药物浓度MIC的时间) 是评估药代动力学/药效学(PK/PD)的重要参数，并与临床疗效相关延长碳青霉烯类药物的输注时间，其对鲍曼不动杆菌40% TMIC的目标达成率随之上升,一项随机、开放性研究，采用蒙特卡罗模拟法评估不同TMIC时间的目标达成率碳青霉烯类药物对不动杆菌属的MIC90：亚胺培南8 g/mL；美罗培南16 g/mL,3. Lee LS et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68: 251258,延长碳青霉烯类药物输注时间 (1g q8h, 3h) ， 增加40% TMIC的目标达成率-2,40%TMIC目标达成率,一项随机、开放性研究，采用蒙特卡罗模拟法评估不同TMIC时间的目标达成率碳青霉烯类药物对不动杆菌属的MIC90：亚胺培南8 g/mL；美罗培南16 g/mL,3. Lee LS et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68: 251258,延长碳青霉烯类药物的输注时间，其对鲍曼不动杆菌40% TMIC的目标达成率随之上升。因此，对于鲍曼不动杆菌感染，延长碳青霉烯类药物的输注时间可提高药物疗效,碳青霉烯类药物的杀菌活性呈时间依赖性， TMIC时间是评估其PK/PD的重要参数既往研究显示，当碳青霉烯类药物TMIC达给药间隔的40%时，具有较好的杀菌活性。因此，延长碳青霉烯类药物的40%TMIC时间可提高临床疗效本研究显示，延长碳青霉烯类药物的输注时间，其对鲍曼不动杆菌40% TMIC的目标达成率随之上升。因此，对于鲍曼不动杆菌感染，延长碳青霉烯类药物的输注时间可获得更好的临床疗效,3. Lee LS et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68: 251258,碳青霉烯与舒巴坦联合对MDR鲍曼不动杆菌具有协同作用,一项体外研究，采用时间-杀菌曲线评估药物对8株耐亚胺培南鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性及药物协同作用联合治疗时，若活性细菌计数比单药治疗减少2 log10 CFU/ml以上表示两种抗菌药物具有协同效应,亚胺培南与舒巴坦联合对MDR鲍曼不动杆菌具有协同作用，且协同作用可持续24h,4. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322,碳青霉烯与舒巴坦联合对MDR鲍曼不动杆菌具有杀菌作用,一项体外研究，采用时间-杀菌曲线评估药物对8株耐亚胺培南鲍曼不动杆菌的体外抗菌活性及药物协同作用与初始接种菌量相比，活性细菌计数减少3 log10 CFU/ml表示受试药物有杀菌活性,亚胺培南与舒巴坦联合治疗8h后，即可出现对MDR鲍曼不动杆菌的杀菌作用，且作用可持续24h,4. Song JY et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy.2007;60:317322,碳青霉烯类与舒巴坦联合对鲍曼不动杆菌的协同作用最好,头孢哌酮/舒巴坦,多西环素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,亚胺培南与下述抗菌药的联合中，和头孢哌酮/舒巴坦联合出现协同作用的菌株最多,N=40株,+亚胺培南,5.Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010;36:243246,病死率 (%),OR = 0.58P = 0.496,OR = 0.27P= 0.204,OR = 0.23P = 0.012,含碳青霉烯类,含氨苄西林/舒巴坦,碳青霉烯类 +氨苄西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),否(n=29),否(n=24),否(n=17),6.Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196198.,碳青霉烯联合舒巴坦显著降低MDR鲍曼不动杆菌感染病死率,一项对2003-2005年55例MDR不动杆菌菌血症患者的回顾性分析,碳青霉烯与氨苄西林/舒巴坦联合治疗， MDR鲍曼不动杆菌菌血症患者病死率明显下降,目前，FDA尚未批准替加环素治疗院内肺炎虽然部分小样本研究显示替加环素可用于治疗鲍曼不动杆菌所致肺炎，但由于替加环素的抑菌机制、低血药浓度和低上皮细胞衬液浓度、增加二重感染等，目前对其临床疗效仍存在争议但研究显示，一些对鲍曼不动杆菌的敏感率相对较高的抗菌药物与替加环素联合可产生协同作用，如亚胺培南与替加环素联合可用于MDR或PDR鲍曼不动杆菌感染的治疗,体外药敏数据显示替加环素对鲍曼不动杆菌的敏感率较高，替加环素是否可单药治疗鲍曼不动杆菌所致院内肺炎？,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,替加环素在肺组织的浓度低,7. MacGowan AP. Journal of Antimicrobial Chemotherapy .2008;62(s1):i11i16,104名成人志愿者接受替加环素100mg单次给药，评估给药后不同时间点的血药和组织浓度,替加环素显著增加患者二重感染比例,8.Yahav D et al. J Antimicrob Chemother 2011; 66: 19631971,异质性检验：均无显著差异,二重感染是抗菌药物应用过程中出现的新感染。在正常情况下，人体寄殖菌群维持平衡状态，当较长时间应用广谱抗菌药物后，敏感菌群受到抑制而未被抑制的菌群则大量繁殖，从而引发二重感染研究结果显示，与对照组相比，替加环素组患者出现二重感染的比例显著增加,对所有替加环素相关的随机临床对照研究的荟萃分析，对比替加环素治疗各种感染性疾病的疗效和安全性研究采用X2和I2检验对多个独立研究进行异质性检验，若异质性检验结果无统计学差异，则表示多个研究具有同质性。继而采用MantelHaenszel固定效应模型进行合并效应检验。若风险比(RR)1则表示结果利于对照组,替加环素治疗鲍曼不动杆菌所致VAP的疗效不佳,9.Freire AT et al. Diagnostic Microbiology and Infectious Disease.2010;68： 140151,12/21,18/19,一项3期、随机、双盲、对照研究，对比亚胺培南与替加环素治疗医院获得性肺炎的疗效和安全性；图中数据为鲍曼不动杆菌所致呼吸机相关性肺炎(VAP)的亚群分析结果,替加环素治疗鲍曼不动杆菌所致VAP的临床治愈率99%,N=13558株,11.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347,数据来自Mohnarin 2009 年度报告：肠杆菌科细菌耐药监测结果，致病菌来自全国114 家医院临床非重复致病菌,产ESBL肺炎克雷伯菌对碳青霉烯的敏感率最高,敏感率(%),产ESBL肺炎克雷伯菌对碳青霉烯类的敏感率最高，98%,N=5607株,11.吕媛等.中国临床药理学杂志.2011;27(5):340-347,数据来自Mohnarin 2009 年度报告：肠杆菌科细菌耐药监测结果，致病菌来自全国114 家医院临床非重复致病菌,碳青霉烯类药物有效治疗产ESBL肠杆菌感染,碳青霉烯类治疗产ESBL肠杆菌感染的临床有效率达80-100%,临床有效率,(n=42),(n=35),12.Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,左边数据来自Lee SY等2006年发表的一项配对研究，病例组为产ESBL大肠埃希菌和克雷伯菌属导致的各部位感染(除外尿路感染)；右边数据来自Endimiani A等2004年发表的一项研究，该研究对35例产ESBL肺炎克雷伯菌血流感染患者进行调查,碳青霉烯类药物有效降低产ESBL肠杆菌感染患者病死率,采用碳青霉烯类治疗，产ESBL肠杆菌感染患者14天病死率下降83%,一项前瞻性、观察性研究，对其中71例产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者的亚群分析非碳青霉烯类药物包括：头孢菌素、内酰胺类/内酰胺酶抑制剂、环丙沙星、阿米卡星,13.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317,病死率(%),(n=42),(n=29),83%,使用碳青霉烯类治疗，是降低产ESBL肺炎克雷伯菌感染患者死亡率的独立相关因素,对产ESBL肺炎克雷伯菌菌血症患者14天及28天病死率进行多变量分析，结果显示：使用碳青霉烯类治疗是降低患者病死率的独立因素,13.Paterson DL et al. Clinical Infectious Diseases . 2003;39:31-7.,鲍曼不动杆菌的治疗产ESBL肠杆菌的治疗MRSA的治疗,MRSA所致院内肺炎的治疗,多年来，糖肽类药物尤其是万古霉素是治疗MRSA感染的主要抗菌药物；但近年来，万古霉素对MRSA菌株MIC值的增加，可能影响其临床疗效利奈唑胺在肺组织的浓度较高，且部分研究显示，由于利奈唑胺能快速清除致病菌，因此其治疗MRSA所致VAP的疗效可能优于万古霉素,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,MDR或PDR致病菌所致院内肺炎的治疗,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,专家建议,准确的测定药物(包括亚胺培南、美罗培南、舒巴坦、阿米卡星、左氧氟沙星、替加环素和多粘菌素)对MDR鲍曼不动杆菌的MIC值对于确定药物的最佳给药方案非常重要但是，大多数临床实验室测定药物对致病菌的时间-杀菌曲线仍存在一定的难度因此，专家认为，之前提到的联合治疗方案，可作为治疗MDR或PDR鲍曼不动杆菌所致院内肺炎的有效方法此外，对于MRSA感染，由于万古霉素对MRSA疗效的改变，可选择万古霉素与利福平联合，或利奈唑胺、奎奴普丁/达福普汀单药治疗,1. Jean SS et al. Expert Opin. Pharmacother.2011;12(14):2145-2148,小结,院