喹诺酮类

第三十五章 喹诺酮类、磺胺类与其它合成抗菌药物,基本内容 喹诺酮类药物的构效关系、抗菌作用、抗菌机理临床应用和不良反应。常用的喹诺酮类药物。基本要求 掌握喹诺酮与氟喹诺酮类药物诺氟沙星、氧氟沙星和环丙沙星抗菌作用、作用机理、临床应用和不良反应。 熟悉常用的喹诺酮类药物的临床应用。 了解吡哌酸的临床应用特点。,基本内容 磺胺类药物的结构、分类、药理作用特点和作用机制以及各磺胺药物的作用特点。磺胺增效剂。基本要求 掌握磺胺类药物的抗菌作用、作用机制和不良反应甲氧苄胺嘧啶的抗菌作用机制；磺胺嘧啶、磺胺甲基异恶性唑和甲氧苄胺嘧啶的临床应用特点。 了解磺胺类药物的结构和分类。 掌握抗菌谱、抗菌活性、抑菌药、杀菌药、化疗指数、二重感染的概念；重要抗菌药的作用机制。 了解细菌的耐药性和抗菌药的合理作用。,第三十五章 喹诺酮类、磺胺类与其它合成抗菌药物,第一节 喹诺酮类,发展历史,一、概述,萘啶酸,吡哌酸,疗效差、耐药性强,泌尿道、肠道感染,4-氟喹诺酮类（沙星类）,口服有效、副作用小耐药性相对较弱,广谱,1962年 美国,20世纪60年代末-70年代,20世纪 80年代,对G-有活性，对G+无活性或活性低,抗菌作用机制,靶酶： G-:细菌的DNA回旋酶（拓扑异构酶II） G+：细菌DNA拓扑异构酶IV哺乳动物真核细胞中不含DNA回旋酶，对细菌选择性高，不良反少。,耐药性迅速增长喹诺酮类药物交叉耐药性，喹诺酮类药物不能交替使用,耐药性,氟喹诺酮类共性,抗菌谱广：尤其对需氧G-杆菌(包括铜绿假单胞菌)强大杀菌作用。口服吸收好，体内分布广，血浆T1/2相对较长。不良反应少，耐受性良好。但青春期前的儿童与孕妇禁用。适于敏感菌所致各种感染（泌尿道、前列腺炎、淋病、呼吸道、胃肠道、骨、关节、软组织感染）。,绿脓杆菌,第一代萘啶酸（肠杆菌科细菌）第二代吡哌酸（肠杆菌科铜绿假单孢菌，对G+ 作用较差）第三代诺氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 依诺沙星 培氟沙星 左氧氟沙星 洛美沙星 氟罗沙星 司帕沙星 莫西沙星 加替沙星 等,二、各种常用喹诺酮类,抗菌谱广,第一个氟喹诺酮类药物。 抗菌谱广，抗菌作用强。 大多数厌氧菌对其耐药。 主要用于胃肠道、泌尿道感染。,诺氟沙星norfloxacin（氟哌酸）,口服吸收快而完全。 痰中、胆汁中浓度高。 抗菌作用强。 可用于胆道感染。 不良反应少而轻微。,氧氟沙星 ofloxacin（氟嗪酸）,体外抗菌活性为目前在临床上应用的喹诺酮类中最强抗菌谱广用于对其他抗菌药物耐药的G-杆菌所致的感染,环丙沙星 ciprofloxacin,莫西沙星 moxifloxacin（拜复乐，Bayer公司研制 ，1999年首次在德国上市， 2002年在我国上市）,加替沙星 gatifloxacin（莱美清，tequin）（百时美施贵宝公司开发的药物，于1999年获得美国FDA批准上市。2003年在中国上市）,小资料,商品名通用名对照,20世纪初： 治愈原虫病和螺旋体的化学药物，但对细菌性疾病则束手无策。,磺胺类药物发现历史：,1932年：现代医学进入化学医疗的新时代 格哈德多马克(德国药物学家，病理学家，细菌学家) 百浪多息(桔红色化合物)对氨基苯磺酰胺(磺胺)抑菌人工合成的防治全身细菌感染的第一类有效化疗药物1939年，多马克获得了诺贝尔生理学和医学奖。,第二节磺胺类,基本结构：对氨基苯磺酰胺治疗地位逐渐被取代。对某些感染性疾病（流行性脑脊髓炎、鼠疫）疗效显著。70年代中期 磺胺甲噁唑（SMZ）+甲氧苄啶（TMP） 增效剂使用方便、性质稳定、价格低廉。,作用特点：,作用机制,对磺胺类药物敏感的细菌生长繁殖需自身合成（对氨基苯甲酸PABA+蝶啶）叶酸，不能利用现成的叶酸。 抑菌作用,感染的痊愈主要依靠宿主的防御机制。对可利用已形成叶酸的细菌和哺乳动物无效。,(1)磺胺类药物结构与PABA相似，竞争拮抗PABA(2)二氢蝶酸合成酶竞争性抑制剂。,磺胺类药物间有交叉耐药性，不能交替使用。磺胺类药物与其他抗菌药物之间无交叉耐药性。耐药性为永久性、不可逆。,耐药性：,磺胺异恶唑 sulfisoxazole（SIZ）： 短效，用于敏感菌所致尿道感染。磺胺嘧啶sulfadiazine（SD）： 中效，用于细菌性脑膜炎、弓形体病、奴卡菌、SD+乙胺嘧啶磺胺甲噁唑（SMZ）： 中效，用于尿道感染。,各种磺胺药特点：,1. 全身感染用药,2. 肠道感染用药,柳氮磺吡啶sulfasalazine：用于溃疡性和局限性结肠炎,3. 外用磺胺类,泌尿道损害 结晶尿，多饮水，提高尿液pH值。 急性溶血性贫血 过敏或先天6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏造血系统毒性 粒细胞缺乏症，血小板减少症，再生障碍性贫血， 罕见而致命。过敏反应其它,不良反应,抑制药物代谢，竞争结合蛋白，与其它药物如口服抗凝药、磺胺脲类降糖药、乙内酰脲抗惊厥药发生交互作用而增强后者药效。与血浆白蛋白竞争结合，置换出胆红素，游离胆红素增加，脑核性黄疸。,第三节 其他合成抗菌药物,抗菌增效剂。大多数的G-和G+对TMP敏感，抗菌谱与SMZ相似，抗菌活力较SMZ强20-100倍。单用易产生耐药性。,一、甲氧苄啶（TMP）,甲氧苄啶trimethoprim（TMP）,TMP对细菌的二氢叶酸还原酶选择性高，抑制二氢叶酸还原酶。与磺胺类药物SMZ、SD等联用，可双重阻断四氢叶酸合成。协同增效，出现杀菌作用。,作用机制,与磺胺类药物SMZ、SD等联用，可减少耐药性。对耐磺胺药菌株也有抗菌作用。增强多种抗生素（四环素、庆大酶素）抗菌作用。,单独应用用于病情较轻泌尿系感染用于敏感菌所致各系统无并发症感染。（泌尿道、呼吸道等感染，尤其是流感嗜血骨杆菌及肺炎链球菌引起的慢性支气管炎的急性发作）不能根除链球菌，不用于链球菌性咽炎。短期应用较少耐药性。,临床应用,复方新诺明：TMP+