慢性乙型肝炎治疗

慢性乙型肝炎治疗进展,2,慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世,2,1992,IFN 被批准CHB 治疗1,1998,LAM2,2002,2005,2007,2008,PegIFN5,ADV3,ETV6,LdT9,TDF10,2004,2006,2,3,慢乙肝防治指南不断更新,3,2001,2005,2007,2004,2006,2008,2003,APASL7,AASLD10,美国消化协会治疗规范11,APASL12,美国消化协会治疗规范9,美国消化协会治疗规范5,AASLD6,EASL4,APASL3,AASLD2,2000,APASL1,2009,EASL13,AASLD 14,2010,中国指南8,中国指南15,3,4,治疗的总体目标,2010年中国慢乙肝防治指南：慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和减少肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间,4,“消除HBV”提法的删除，说明HBV感染是持续的，目前抗病毒药物只能抑制病毒复制，不能完全消除病毒。因此慢乙肝的治疗需要一个长期的过程。,4,抗病毒治疗的一般适应证,(1) HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)；(2) ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN， 血总胆红素水平应2ULN；(3) 如ALT 40岁的慢性HBV携带者需考虑抗病毒治疗,8,8,9,2010版指南与2005版指南抗病毒治疗比较,9,长期治疗可以获得更多生化学、病毒学及组织学益处3,4,10,2010版指南较2005版指南抗病毒治疗比较：肝硬化抗病毒治疗适应证放宽,10,对于代偿期肝硬化患者，持续抗病毒治疗可以延缓或降低肝功能失代偿及HCC的发生率;对于失代偿期肝硬化患者可以改善或稳定肝功能，延缓或减少肝移植的需求，延长生存期3,10,11,2010版指南与2005版指南抗病毒治疗比较：肝硬化抗病毒治疗,11,持续抗病毒治疗可以改善乙肝肝硬化患者的预后3,11,2010版：代偿期乙型肝炎肝硬化患者,HBeAg阳性者的治疗指征为HBV DNA 104拷贝/mL，HBeAg阴性者为HBV DNA 103拷贝/mL，ALT正常或升高。治疗目标是延缓或降少肝功能失代偿和HCC的发生。因需要较长期治疗，最好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，其停药标准尚不明确。干扰素因其有导致肝功能失代偿等并发症的可能，应十分慎重。如认为有必要，宜从小剂量开始，根据患者的耐受情况逐渐增加到预定的治疗剂量 (III)。,2010版：失代偿期乙型肝炎肝硬化患者,对于失代偿期肝硬化患者，只要能检出HBV DNA，不论ALT或AST是否升高，建议在知情同意的基础上，及时应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗，以改善肝功能并延缓或减少肝移植的需求。因需要长期治疗，应好选用耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗，不能随意停药，一旦发生耐药变异，应及时加用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷 (酸) 类似物 。干扰素治疗可导致肝衰竭，因此，对失代偿期肝硬化患者属禁忌证 ()。,慢性乙肝的治疗药物,（聚乙二醇）干扰素-,核苷(酸)类似物,双重机制 免疫调节作用抗病毒作用,单一机制有效的抗病毒作用,新版指南推荐这两种方法均为一线治疗策略,治疗乙型肝炎药物,聚乙二醇干扰素- 2b,1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2 2007-2,替比夫定,恩替卡韦,聚乙二醇干扰素- 2a,阿德福韦酯,拉米夫定,IFN-,FDASFDA,替诺福韦,目前抗病毒药物特点比较,核苷（酸）类似物口服给药抑制病毒作用强不良反应少而轻微可用于肝功能失代偿者疗程相对不固定HBeAg血清学转换率低疗效不够持久长期应用可产生耐药变异停药后可出现病情恶化, 干扰素疗程相对固定HBeAg血清学转换率较高疗效相对持久无耐药变异问题需要注射给药不良反应较明显不适于肝功能失代偿者。,慢性乙型肝炎治疗路线图,抗病毒治疗推荐意见：HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者,普通IFN-：35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般疗程为6个月 (I)。如有应答，为提高疗效亦可延长疗程至1年或更长 (II)。可根据患者的应答和耐受情况适当调整剂量及疗程；如治疗6个月仍无应答，可改用或联合其他抗病毒药物。聚乙二醇IFN- 2a： 180 g聚乙二醇IFN- 2b： 1.01.5g/kg,抗病毒治疗推荐意见：HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者,此类患者复发率高，疗程宜长 (I)。最好选用干扰素类或耐药发生率低的核苷 (酸) 类似物治疗。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，疗程至少1年 (I)。具体剂量和疗程可根据患者耐受性等因素进行调整。,84,病人生存率,无并发症患者的比例,月,月,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,24,36,48,60,72,84,12,24,36,48,60,72,12,IFN治疗获得HBeAg 清除,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,IFN治疗未获得HBeAg清除,P=0.004*,P=0.018*,IFN 治疗后取得HBeAg 血清转换对临床结局的影响,IFN抗病毒疗效的预测因素,(1) 治疗前ALT水平较高；(2) HBV DNA 2108 拷贝ml (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母婴传播；(6) 肝组织炎症坏死较重，纤维化程度轻；(7) 对治疗的依从性好；(8) 无HCV、HDV或HIV合并感染；(9) HBV基因A型；(10) 治疗12周或24周时，血清HBV DNA不能检出。 (11) 在PegIFN 2a 治疗过程中，定量检测HBsAg水平或HBeAg水平对治疗应答有较好的预测价值。,干扰素治疗的禁忌证,拉米夫定阿德福韦酯恩替卡韦替比夫定,核苷（酸）类似物治疗,核苷（酸）类似物治疗的基本原则),核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则,注意: 无适应证不轻易开始抗病毒治疗,但不能漏掉该抗病毒的治疗的病人!,开始治疗时最好选用抗病毒作用强和耐药发生率低的药物。,核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则,CHB的主要抗病毒药物比较,核苷(酸)类似物初始治疗患者耐药发生率,抗病毒耐药的表现,时间,HBV DNA (log10 拷贝/毫升),ALT (IU/L),基因型耐药,病毒学突 破,病毒学反弹,2,4,6,8,ULN,生化学突 破,肝炎复燃,开始治疗,初始应答:从基线下降1log IU/ml,路线图概念-12周病毒学应答的管理流程,继续治疗,原发治疗失败:从基线下降1log IU/ml,依从性差,依从性好,教育患者,改变治疗方案,用更强药物,12周评估初始疗效,开始治疗,路线图概念-24周病毒学应答的管理流程,完全应答 PCR 检测不到,部分应答 60 2000 IU/mL 或 300 2000 IU/mL 或 10,000 copies/mL,12周评估初始疗效,24周早期疗效预测指征,定义为 300 copies/mL,路线图概念-24周完全应答患者的管理,完全应答 PCR 检测不到,继续治疗每6个月监测一次,完全应答定义为: PCR 检测不到(300 copies/mL)监测间隔可延长到6个月病情较严重的患者, 每3个月或更频繁监测,24周早期疗效预测指征,定期检测HBV DNA，以及时发现原发性无应答或病毒学突破。对合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒载量等有治疗早期应答不佳者，宜尽早采用无交叉耐药位点的核苷（酸）类药物联合治疗。,核苷（酸）类似物耐药治疗基本原则,拉米夫定治疗的患者，一旦检出基因型耐药或HBVDNA开始升高时 就加用阿德福韦酯联合治疗。 替比夫定、恩替卡韦耐药者，亦可加用阿德福韦酯联合治疗。 阿德福韦酯耐药者，可加拉米夫定、恩替卡韦或替比夫定联合治疗。 核苷（酸）类似物发生耐药者，亦可考虑改用