陈山：非肌层浸润性膀胱癌的治疗

非肌层浸润性膀胱癌的治疗从指南到实践,膀胱癌：概述,膀胱癌是西方世界男性的第四大常见恶性肿瘤190%-95%为膀胱上皮癌非肌层浸润性膀胱癌(NMIBC)占所有膀胱上皮癌的70%-80%1-2在美国，膀胱上皮癌是第二大生殖泌尿系统肿瘤2每年新增60,000例患者每年死亡13,000例患者癌症相关死亡率居第八位根据患者的诊断至其死亡的医疗花费，膀胱癌的治疗最为昂贵2。,1. Hendricksen K, et al. Current Opinion in Urology 2007; 17:352357.2. Aldousari S , et al. CUAJ 2010; 4(1): 56-64.,膀胱癌的流行病学,发病率：2002年，世界膀胱癌年龄标准化发病率男性为10.1/10万，女性为2.5/10万 美国膀胱癌发病率男性为24.1/10万，女性为6.4/10万 死亡率：2002年，世界膀胱癌年龄标准化死亡率男性为4/10万,女性为1.1/10万2006年，美国膀胱癌预测死亡人数男性为8,990，女性为4,070,2007 CUA Guideline,中国膀胱癌的流行病学,2002年我国膀胱癌发病率 男3.8/10万，女1.4/10万。男性第8位，女性第12位。 2007年我国城市居民膀胱癌年龄标准化死亡率男性为3.54/10万，女性为1.19/10万；农村男性居民膀胱癌年龄标准化死亡率为1.92/10万，女性为0.52/10万,Parkin MD, Bray F, Ferlay J, et al. Global Cancer Statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005: 55:74-108.魏矿荣, 陈振雄, 梁智恒, 等. 中山市1970-1999年膀胱癌发病趋势分析. 中国肿瘤, 2004: 14:235-237.中华人民共和国卫生部 2008中国卫生统计年鉴中国协和医科大学出版社：227-278.,中国部分市县膀胱癌发病趋势比较研究,李鸣, 马建辉 等。中国部分市县膀胱癌发病趋势比较研究。,非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC),NMIBC占所有膀胱上皮癌的70%-80%1-2,1. Hendricksen K, et al. Current Opinion in Urology 2007; 17:352357.2. Aldousari S , et al. CUAJ 2010; 4(1): 56-64.,非肌层浸润性膀胱癌 (NMIBC),Ta很少进展到更高的级别，但较易复发高级别的Ta肿瘤只占所有NMIBC的2%-9%T1绝大部分级别较高，进展风险与死亡风险均较高其中T1G3肿瘤中一半以上进展风险较大，前5年死亡率25%Tis (CIS)无论原发CIS或同时含有CIS，接受保守治疗的患者中，50%进展为肌肉浸润，20%最终因转移病灶而死亡,Aldousari S, et al. CUAJ 2010; 4(1):56-64.,非肌层浸润性膀胱癌的诊断,非肌层浸润性膀胱癌的诊断手段（2）,影像学检查B超、CT、IVP、MRI尿脱落细胞学检查尿液肿瘤标记物的检测核基质蛋白22（NMP22） 操作复杂，时间长，临界值较难确认膀胱肿瘤抗原BTA 包括BTA Stat和BTA Trak实验，敏感性和特异性随肿瘤分级、分期升高荧光原位杂交（FISH） 操作复杂，但是特异性较高，能更早的发现膀胱癌复发Immunocyt实验法 操作相对简单，敏感性较高,目前没有标记物可以替代膀胱镜检查建议使用多种标记物联合细胞学检查的方法，提高诊断率,非肌层浸润性膀胱癌的诊断手段（1）,经尿道膀胱镜检查：了解肿瘤数目、大小、形态和部位可采用5-ALA荧光膀胱镜检查，可以发现普通膀胱镜难以发现的小肿瘤或 原位癌，提高诊断率，但损伤、感染、炎症、疤痕可能造成假阳性。诊断性经尿道电切术（TUR）：影像学检查无明显肌层浸润征象可进行 切除所有可见肿瘤 获取组织，明确肿瘤诊断，分级，分期，为后续治疗及判断预后提 供依据,非肌层浸润性膀胱癌的诊断,低危非肌层浸润性膀胱癌： 单发、Ta、G1（低级别尿路上皮癌）、直径3cm（注：必须同时具备以上条件才是低危非肌层浸润性膀胱癌）。中危非肌层浸润性膀胱癌： 介于低危与高危之间，包括肿瘤多发、 Ta T1、 G1- G2（低级别尿路上皮癌）、直径3cm 等。高危非肌层浸润性膀胱癌： 多发或高复发、 T1、G3 (高级别尿路上皮癌) 、 Tis 。,非肌层浸润性膀胱癌的治疗,手术治疗,经尿道膀胱肿瘤切除(TURBT):NMIBC初始治疗的金标准根除所有肿瘤提供组织病理分析明确组织学类型，分级及浸润程度肿瘤的完全切除包括：尿道前列腺部与膀胱颈可疑CIS区及异常区样本应包括膀胱逼尿肌以排除T2疾病，减少分期降低风险初始切除样本中缺少膀胱逼尿肌的高分级肿瘤后续残留或肌层浸润率可高达50%,Aldousari S, et al. CUAJ 2010; 4(1):56-64.,手术治疗,再次TURBT的益处提供更多组织病理检测更准确分期深入探测疾病生物学改善手术质量有助于疾病的局部控制推荐首次切除4-6周内对所有T1期患者进行TURBT再分级，尤其是当样本中缺乏或没有固有肌层不足时。,Aldousari S, et al. CUAJ 2010; 4(1):56-64.,如何获得最优手术结果？,在TURBT手术时采用荧光成像的方法必要时进行第二次TURBT手术,第二次TUR手术,残余肿瘤4%-8%的T1期肿瘤病人需要第二次TUR手术,对于T1期病人，第二次TUR手术可以延长无复发生存和无进展 生存期,Divrik， J Urol，175， 2006,第二次 TUR手术- when and how?,体积较大（ 3 cm）及多发的肿瘤切除标本病理未及浅肌层 首次TUR手术后，肿瘤所在基底层中活检仍为阳性高分级，可疑残留肿瘤所有的T1期肿瘤（T1G3）,在2-6周内进行必须包含首次TUR手术的肿瘤切除部位,膀胱内灌注治疗,TUR术后6小时内或24小时内2年复发率降低50%；5年复发率降低15%两项ECOG研究即刻膀胱内灌注 术后24小时的疗效更优于多药延迟膀胱内灌注(术后7-15天)安全性好，目前还没有膀胱穿孔及膀胱并发症的可对照报道适用对象低危：仅需即刻单次膀胱内灌注中危、高危：仍需增加其他膀胱内灌注化疗,Witjes JA, et al. Eur Urol 2008; 53:45-52.,指南推荐非肌层浸润性膀胱癌的治疗,膀胱内治疗的方法基于各个危险组 对于低危复发及进展患者，强烈建议将单次即刻灌注作为完整的辅助治疗(推荐程度：A) 对于中高危复发及进展患者，单次即刻灌注化疗后还应继以更进一步的化疗或至少一年的BCG治疗(推荐程度：A)若给予化疗，建议使用pH值理想的药物，通过减少液体摄入以维持灌注期间的药物浓度。灌注化疗理想的方案与时间仍未明确，但可能应给予6-12个月(推荐程度：B)对高危进展风险的患者，膀胱内BCG治疗至少1年。最高危患者应当立即接受膀胱切除术(推荐程度：A)复发与进展的绝对风险并不一定总能显示理想的治疗方案的风险。治疗方案的选择应考虑个体患者与泌尿科医师可的接受程度,2008 EUA指南对膀胱内灌注治疗的推荐,指南推荐2010EUA,低危患者： 单发、Ta、G1（低级别尿路上皮癌）、直径3cm（注：必须同时具备以上条件才是低危非肌层浸润性膀胱癌）。患者应该接受：1. 一次完全的TUR (Grade of recommendation: A)2. 单次术后即刻单剂药物灌注化疗 (药物可选) (Grade of recommendation:A)3. 无治疗推荐，直至复发,指南推荐2010EUA,中危患者： 介于低危与高危之间，包括肿瘤多发、 Ta T1、 G1- G2（低级别尿路上皮癌）、直径灌注化疗,关 注,1、所有TUR术后是否需要进行即刻膀胱灌注化疗？2、TUR术后长期灌注是否优于短期灌注？3、TUR术后高剂量灌注是否优于低剂量灌注？,对,错,是否所有TURBT术后必需进行即刻膀胱灌注化疗？,非肌层浸润性膀胱癌的复发,非肌层浸润性膀胱癌： TURBT术后50-70%患者将复发复发的时间高峰： 术后3-6个月（最高）术后1.5-2.5年,Akaza H, et al. Urol Oncol 1998:4:121,低危TaT1 膀胱癌患者术后单次灌注化疗疗效比较(Meta分析7个研究，1476例患者）,对于低危患者，TURBT+术后即刻单次灌注化疗与单独TURBT手术相比，显著降低复发率39% 结论：建议对于除禁忌症外所有患者，TUR术后即刻灌注化疗药物,Richard J et al. Jou of Urol 2004:Vol171:2186-90,事件数/病例数 OR&CI,TURBT 法玛新单次灌注化疗对降低患者复发的比较,1. Oosterlinck . Jou of Urol 1993:Vol,149,749-752,研究设计：399例非肌层浸润性膀胱癌患者术后6小时内随机接受法玛新 80mg/50ml生理盐水膀胱灌注化疗与单纯50ml灭菌注射用水灌注，比较两组的疗效和不良反应。,膀胱癌即刻灌注化疗1,TUR术后6小时内或24小时内。除明确膀胱穿孔外，所有病人都应该术后立即灌注化疗，可以降低复发如有膀胱损伤，则可能引起药物吸收入血，造成全身毒性反应。术后立即单次灌注化疗，已经成为单发低危病人的标准治疗和中、高危病人的初始治疗。,1、Oosterlink, w, et al. Eur Urol,2002:41:105,Ta/T1膀胱癌TUR术后长期灌注是否优于短期灌注？,法玛新长疗程膀胱灌注可显著降低复发率1,法玛新长疗程膀胱灌注显著优于短疗程灌注,1 Koga H, Kuroiwa K, Yamaguchi A, et al. A randomized controlled trial of short-term versus long-term prophylactic intravesical instillation chemotherapy for recurrence after transurethral resection of Ta/T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol. 2004;171(1):153-7.,结果：法玛新局部刺激性小，严重不良反应少,严重局部不良反应发生例数,1 1,1 2,2 3,* P=NS,4. Koga H, Kuroiwa K, Yamaguchi A, Osada Y, Tsuneyoshi M, Naito S. A randomized controlled trial of short-term versus long-term prophylactic intravesical instillation chemotherapy for recurrence after transurethral resection of Ta/T1 transitional cell carcinoma of the bladder. J Urol. 2004 Jan;171(1):153-7,结 论,与短疗程（三个月）灌注方案相比，法玛新长疗程灌注的方案显著降低复发率法玛新长疗程灌注和短疗程灌注耐受性均良好,TURBT术后高剂量灌注是否优于低剂量灌注？,法玛新足剂量灌注可显著降低复发率1,1. Bedeir Ali-El-Dein, Mahmoud El-baz, Adel Nabeeh M.Aly,et al. Intravesical epirubicin versus doxorubicin for superficial bladder tumors (Stages pTa and pT1) :a randomized prospective study. The Journal of Urology.1997;158:68-74,*法玛新80mg和50mg组以及阿霉素50mg组与单纯手术组相比，P0.001法玛新80mg和50mg组与阿霉素50mg组相比，P=0.02研究设计：253例浅表性膀胱癌患者术后随机接受法玛新80mg(n=68)、50mg(n=64)或阿霉素50mg(n=60)膀胱灌注化疗以及不接受膀胱灌注化疗(n=61)。比较疗效和不良反应。TUR术后约7到14天，进行法玛新或阿霉素膀胱灌注，每周一次，共8周，然后每月一次至1年。,法玛新 ：局部刺激性小严重不良反应少,不良反应发生例数（个）,用法用量：TUR术后约7至14天，法玛新 50mg膀胱灌注，每周一次共8次然后每月一次至一年，平均随访30.1个月,法玛新50mg（n=64),Bedeir Ali-El-Dein, Mahmoud El-baz, Adel Nabeeh M.Aly,et al. Intravesical epirubicin versus doxorubicin for superficial bladder tumors (Stages pTa and pT1) :a randomized prospective study. The Journal of Urology.1997;158:68-74,结 论,法玛新剂量和疗效正相关临床推荐TURBT术后常规使用50mg法玛新 ，最高可以用到80mg法玛新局部刺激性小，严重不良反应少4,2. W. Oosterlinck, et al. Guidelines on TaT1 Non-muscle invasive bladder cancer (European Association of Urology),1. Joseph A. Smith, et al. Report on The Management of Non-Muscle-Invasice Bladder Cancer,3. 2007年中国泌尿外科疾病诊治指南膀胱癌诊断治疗指南,4. Bedeir Ali-El-Dein, Mahmoud El-baz, Adel Nabeeh M.Aly,et al. Intravesical epirubicin versus doxorubicin for superficial bladder tumors