复发鼻咽癌治疗策略

复发鼻咽癌诊治策略,卢泰祥放射治疗科肿瘤防治中心中山大学，广州2013-7-27 广西,概 况,复发时间与发生率香港东区尤德医院847例复发鼻咽癌 2年以下复发率52， 25年复发率29， 25年复发率9。 （Lee AW et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,. 1999, 44(1): 149）,351例首次复发时间规律（常规放疗）,2年内累计复发病例占48.1%2年至5年累计复发例数占34.8%5年至10年累计复发例数占14.0%10年以后复发的占3.1%,Li JX(李嘉欣), Lu TX, Huang Y, Han F. Clinical characteristics of recurrent nasopharyngeal carcinoma in high incidence area J. The Scientific World JOURNAL,2012,2012:719754.,治疗后间隔时间与复发风险,2年内,25年,510年,高危期,中危期,低危期10%,10年以后,治愈的稳定期,Li JX(李嘉欣), Lu TX, Huang Y, Han F. Clinical characteristics of recurrent nasopharyngeal carcinoma in high incidence area J. The Scientific World JOURNAL,2012,2012:719754.,鼻咽癌复发的可能机理,生物学特性因素： 治愈 放射治疗 鳞状上皮癌细胞 化生鳞状上皮 癌变复发正常鳞状上皮 新发生癌(Nicholls JM et al, Pathol Res Pract, 1993,189:1067-1070. ),致癌因素-EBV?,6,鼻咽癌多起源病灶,7,鼻咽癌复发的临床因素,一、临床分期判断的失误：早期患者外照射后装检查手段的误导CT的局限性 （颅底斜坡、筛窦与上颌窦等）颈淋巴结转移的判断N0患者 （临床、CT、MRI、PET-CT）,鼻咽癌复发的临床因素,二、放射治疗技术因素：3D-CRT & IMRT影像靶区勾画欠准确 遗漏肿瘤靶区的覆盖欠缺 适形性与均匀性 处方剂量授予不足（GTV、CTV） 冷点不确定度的授予不实际（PTV） 几何误差体位固定与摆位误差较大。,鼻咽癌复发的临床因素,三、放射治疗技术因素：B. 常规放疗靶区设计不合理 遗漏缩野技术不合理 靶区剂量不足照射体位重复性差 靶区剂量不保证台湾Jian等报告了照射靶区后界距离斜坡边缘：1cm的局控率71.4%，1cm的局控率90.6%。（Jian JJ et al. Cancer. 1998，82(2): 261 ）,鼻咽癌复发的临床因素,四、局部解剖对照射剂量的影响颅底骨区域由于骨质对射线的吸收导致中心平面处方剂量衰减11.1% 。（Hsiung CY et al. J. Radiology, 2001,218:457-463.）,鼻咽癌复发的临床因素,15例2D-RT射野部位复发剂量分析 照射野部位 95等剂量曲线 例次 野内 95体积 9 边缘 9520体积 4 野外 20以下体积 2,IMRT后局控失败模式,1. Dawson LA,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,46:1117-1126. 2.Chao KS,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,55:312-321. 3.Lee N,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2003,57:49-60. 4.Studer G,et al. Strahlenther Onkol,2007,183:417-423. 5. Schoenfeld GO,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008,71:377-385. 6.Caudell JJ,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,76:164-168. 7. Ng WT,et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2011,79:420-428.,14,19例鼻咽癌IMRT后局部复发特点,李嘉欣 2012年中山大学博士研究生论文,15,复发鼻咽癌的特点,局部复发的时间多在治疗后23年以内 。中、晚期患者 较早复发；早期患者较晚复发。再程治疗效果差。复发间隔时间长比时间短疗效好。复发患者容易产生远处转移。 香港玛丽医院 报告1301例鼻咽癌放疗后获得控制的815例在5年内远处转移率仅29.4%；而出现复发的486例远处转移率则达40.7%。（ Kwong D, et al. Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys., 1994,30(5):1029-1036.）,鼻咽癌复发的诊断,临床表现：在临床中鼻咽癌复发的部位与临床症状密切有关。病理诊断：副鼻窦镜的病理活检。 影像诊断：对颅底和/或颅内复发价值更大 ，CT/MRI/CT-PET。,MRI图像特征,复发病灶的T2WI图象上呈偏高或高信号强度，Gd-DTPA增强后有中等度以上的强化。纤维疤痕主要是含细胞和水都较少的胶原组织，在T2WI图象上呈低信号强度改变，Gd-DTPA增强后无明显强化。 （Ng S.H et al. J. MRI 1998, 8:327-335. ）,鼻咽癌常规放疗后2年，左侧壁纤维化。TIWI+C,T2W1等长低信号,T1WI等信号,常规放疗后1.5年CT增强扫描复查，左侧壁增厚纤维化，不增强。,19,鼻咽复发鉴别诊断,李XX C129578, 鼻咽癌放疗后1年3个月，反复涕血2个月，临床与MRI怀疑鼻咽复发。,复发？,20,分子生物学诊断,1、外周血EBV-DNA copies： 香港中文大学研究10例有鼻咽复发的患者外周血检测出EBV-DNA有3.2X105拷贝/ml，而15例没有复发的患者经2年检测EBV-DNA都是0拷贝/ml。作者认为EBV-DNA检查比临床检查可以提早6个月发现鼻咽癌复发。（Lo YM et al. Cancer Res. 1999,59(21): 5452-5455）,分子生物学诊断,2、p53、bcl-2和PCNA： （Tsai ST et al. Anticancer Res. 1998,18(4B): 2849-2854. ）,复发鼻咽癌治疗策略,手术治疗后装放射治疗粒子种植放射治疗IMRT/3D-CRT/TOMOTHERAPYFSRT/SRS化疗靶向药物治疗,鼻咽癌复发的挽救治疗,1、手术治疗： 病例选择性较强 rT1- rT2期。手术难度较大 解剖部位。曾做放射治疗的影响。手术边缘见癌残留率较高（30）。术后合并症（颈内动脉大出血 、局部坏死等）。疗效：五年生存率3040。,鼻咽癌复发的挽救治疗,香港Wales亲王医院 31例再分期后(rT1 rT3)的复发鼻咽癌 。9例病人在手术边缘见癌残留 。5年总生存率为47%。 (King WW et al. Head & Neck. 2000, 22(3): 215-222)台湾大学医学院 60例复发鼻咽癌，5年总生存率为30 。36例死亡病例中有29例死于局部未控，占81。(Hsu MM et al. Arch-Otolaryngol-Head-Neck-Surg. 2001, 127(7): 798-802) 台湾荣民总医院 28例复发鼻咽癌，19例病人需要术后放疗，7例病人经治疗后821个月出现局部复发，有4例死于颈内动脉大出血。 (Shu CH et al. Laryngoscope. 2000,110(9): 1483-1488),鼻咽癌复发的挽救治疗,2、后装放射治疗： 中山大学肿瘤医院 80例rT1和rT2复发鼻咽癌的随机研究 外照射后装组 单纯外照射组3年生存率 44.8% 24.2门齿距 2Cm 73 95.8 脑和颅神经损伤 10.8% 25 缺点：仅适合局部早期复发病例。（张万团 等.癌症，1996，15（5）：361362）,鼻咽癌复发的挽救治疗,3、粒子种植放射治疗： 香港大学玛丽医院用金粒（Au198）种植60Gy治疗复发鼻咽癌61例。 第一次复发53例 第二次复发8例5年局控率 62.7% 23.4% 5年无转移生存率 60.3% 40 总5年生存率 53.6% 42.9%缺点：靶区剂量分布难以控制，金粒分布的均匀性与肿 瘤控制率有关。 (Kwong DL et al. Cancer. 2001,15; 91(6): 1105-1113),鼻咽癌复发的挽救治疗,4、适形调强放疗 ： IMRT对复发鼻咽癌治疗的优势对复发的局部晚期病例仍有一定的治疗价值；对敏感器官的保护起到常规放疗不可比拟的优势。对颅内侵犯甚至眼眶侵犯的复发病例，仍有一定的治疗机会。缺点：（1）鼻咽黏膜分次剂量较高（2.25Gy)，可能易致坏死、出血。（2）放射致癌？,NPC T4N1M0 99年2月放疗，2003年3月复发做IMRT。,30,复发鼻咽癌IMRT的价值,5年OS 44.9%,5年DMFS 80.6%,5年LRFS 85.8%,5年DFS 45.4%,33,复发鼻咽癌IMRT后的转归,鼻咽癌复发的挽救治疗,5、立体定向放射治疗： FSRT比SRS更符合肿瘤放射生物学原理和体现放射物理学优势。中山大学肿瘤医院对复发鼻咽癌采用FSRT，其2年生存率66.7%，无瘤生存率59.3%。缺点：肿瘤体积太大不适宜使用。（吴少雄， 卢泰祥等.癌症，2002，21（7）：804805）,鼻咽癌复发的挽救治疗,6、化学药物治疗： PDD为基础的联合化疗方案 。重复使用经典的PF（PDD/5-FU）方案效果差。复发鼻咽癌患者的一般情况较差。 改变PF方案的用药量和给药方式 。选用PF以外的化疗方案。TPF方案（DOC+PDD+5-FU）;TP方案（PDD+TAXOL); GP方案（PDD+Gencitabin)。,鼻咽癌复发的挽救治疗,7、靶向药物治疗：,爱必妥联合卡铂治疗R/M NPC的多中心、II期临床研究,Chan et al. J Clin Oncol 2005;23:3568-3576,纳入患者（n=60）第1天：爱必妥初始剂量400 mg/m2输注2h，之后每周250 mg/m2 输注1h，卡铂AUC 5，21天为1治疗周期持续治疗直至PD、患者不能耐受的毒性或达到最大治疗周期（8周期）若患者未出现疾病进展，予爱必妥单药治疗直至PD,鼻咽癌复发的挽救治疗,复发转移病例是否使用靶向治疗,Chan et al. J Clin Oncol 200