丙型肝炎的诊治进展

丙型肝炎的诊治进展丙型肝炎的病原学HCV属于黄病毒科(Flaviviridae)，其基因组为单股正链RNA，易变异可分为6个基因型及不同亚型，以阿拉伯数字表示HCV基因型，以小写的英文字母表示基因亚型(如1a、2b、3c等)基因1型呈全球分布，占所有HCV感染的70%以上丙型肝炎的流行病学世界丙型肝炎流行状况丙型肝炎呈世界性流行，是欧美及日本等国家终末期肝病的最主要原因全球HCV的感染率约为3%，约1.7亿人感染了HCV每年新发丙型肝炎病例约3.5万例中国丙型肝炎流行状况抗-HCV阳性率为3.2%。西南2.5%、华东2.7%、华北3.2%、西北3.3%中南3.8%和东北4.6%1岁组2.0%-50-59岁组3.9%男女间无明显差异中国丙型肝炎流行状况HCV1b和2a基因型较为常见，其中以1b型为主；某些地区有1a、2b和3b型报道；6型主要见于香港和澳门地区，在南方边境省份也可见基因6型。丙型肝炎传播途径血液传播：是HCV主要传播途径1.经输血和血制品传播（1）抗-HCV存在窗口期（2）抗-HCV检测试剂的质量不稳定（3）少数感染者不产生抗-HCV，无法完全筛除HCVRNA阳性者2.经破损的皮肤和黏膜传播。这是目前最主要的传播方式（1）使用非一次性注射器和针头（2）未经严格消毒的牙科器械、内窥镜、侵袭性操作和针刺等（3）一些可能导致皮肤破损和血液暴露的传统医疗方法（4）共用剃须刀、牙刷、文身和穿耳环孔等丙型肝炎传播途径性传播母婴传播：抗-HCV阳性新生儿的危险性为2%，HCVRNA阳性，危险性可高达4%-7%合并HIV感染时危险性增至20%部分HCV感染者的传播途径不明：接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水丙型肝炎的自然史暴露于HCV后1-3周，在外周血可检测到HCVRNA急性HCV感染者出现临床症状时，抗-HCV阳性仅有50%-70%，3个月后约90%患者抗-HCV阳转丙型肝炎的自然史40岁以下人群及女性感染HCV后自发清除病毒率较高慢性感染：感染HCV后，病毒血症持续6个月仍未清除者慢性化率为50%-85%肝硬化发生率：感染后20年，儿童和年轻女性2%-4%中年因输血感染者20%-30%，一般人群10%-15%年龄在40岁以上、男性及合并感染HIV、HBV感染、嗜酒(50g/日以上)、非酒精性脂肪肝(NASH)、肝脏高铁载量、合并血吸虫感染、肝毒性药物和环境污染所致的有毒物质等也可促进疾病进展。HCV传播的预防对一般化学消毒剂敏感；1005min或6010h、高压蒸气和甲醛熏蒸等均可灭活病毒严格筛选献血员经皮和黏膜途径传播的预防性传播的预防母婴传播的预防丙型肝炎的临床诊断有或无输血及应用血液制品的历史乏力不适、右季肋部不适、牙龈出血、鼻扭或无症状ALT多呈轻度和中度升高，抗-HCV阳性，HCVRNA阳性。也有抗-HCV阴性，HCVRNA阳性白细胞、血小板或血红蛋白减低，红细胞体积增大丙型肝炎的临床诊断HCV单独感染极少引起重型肝炎，重叠HIV、HBV等病毒感染、过量饮酒或应用肝毒性药物时，可发展为重型肝炎肝外表现：类风湿性关节炎、干燥性结膜角膜炎、扁平苔藓、肾小球肾炎、混合型冷球蛋白血症、B细胞淋巴瘤和迟发性皮肤卟啉症等肝硬化与HCC（30年为13）丙型肝炎的病理学诊断单核细胞增多症样病变。即单个核细胞浸润于肝窦中，形成串珠状；肝细胞大泡性脂肪变性；胆管损伤伴汇管区大量淋巴细胞浸润，甚至有淋巴滤泡形成。胆管细胞损毁，叶间胆管数量减少，类似于自身免疫性肝炎；常见界面性炎症。抗病毒治疗的适应证只有确诊为血清HCV-RNA阳性的丙型肝炎患者才需要抗病毒治疗抗病毒治疗的适应证急性丙型肝炎慢性丙型肝炎丙型肝炎肝硬化肝移植后丙型肝炎复发RGT个体化治疗策略RGTResponseGuideTherapy应答指导的治疗在疗程中根据患者的病毒学应答对治疗方案做出系统化的评价和管理患者的个体差异需要更个体化的治疗方案FerenciP.SeminLiverDis.2004;24:25-31.NIHConsensusDevelopmentConferenceStatement.Gastroenterology.2002;123:2082-2099.病毒因素：基因型病毒载量病毒准种治疗因素：药物类型患者依从性不良反应处理应答情况应答快慢应答程度宿主因素：肥胖人种年龄合并感染合并慢性病疾病进展：纤维化/肝硬化感染时间治疗时间（周）4周0周12周24周48周(EOT)HCVRNA(IU/mL)HCVRNA阴性(2log10(IU/mL)治疗应答的定义病毒学反应定义RVR*治疗4周时，HCVRNA转阴(4logRGT策略的理论模型MarcellinP,etal.JHepatol.2007;47(4):580-7.治疗时间HCVRNA首次阴性治疗开始风琴效应标准疗程延长疗程RGT策略规范治疗对丙肝患者的重要意义SVR维持疗程？延长疗程？早期应答模式可以预测SVR应答模式为调整疗程提供依据调整疗程可以获得更高的SVR率固定疗程是导致复发的重要原因之一RGT个体化策略基因1型EVR是基因1型中国患者48周获得SVR最基本的预测因子1.LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.2.YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.Liu研究Yu研究EVR00非EVRSVR率(%)02040608010084.979.1RGT策略中提高基因1型EVR患者SVR率的关键1、选择合适药物2、保证用药剂量3、维持足够疗程派罗欣与Peg-IFN-2b的药代动力学存在本质差异PEGIFN-2b4派罗欣普通干扰素3Peg-IFN-2b浓度(pg/mL)小时02004006008001000120002448729612014416871.0mg/kgqw1.5mg/kgqw1.Algranati.Hepatology.1999;30(suppl1):190A;2.Modi.Hepatology.2000;32(suppl2):394A;3.Kozlowski.BioDrugs.2001;15(7):419-429;4.GlueP,etal.ClinPharmacolTher.2000;68(5):556-67.小时051015202530024487296120144168首次给药后1到达稳态时2治疗过程中派罗欣与Peg-IFN-2b的病毒学应答曲线存在显著差异McHutchisonJG,etal;IDEALStudyTeam.NEnglJMed.2009;361(6):580-93.治疗时间（周）PEG-IFN-2b1.0PEG-IFN-2b1.5派罗欣病毒学应答率（%）P=0.73P=0.01P2106/ml203040506070派罗欣+RBV2派罗欣治疗中国慢性丙肝患者取得良好的疗效1.中华实验和临床病毒学杂志2006;20(2):42-5.2.广东医学2007;28(12):2016-7.3.中国感染控制杂志2009;8(2):107-9.4.临床荟萃2008;23(1):49-50.5.中国临床医学2007;14(6):815-6.6.中原医刊2006;33(8):76-7.7.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.8.中华传染病杂志2008;26(1):36-39.9.中华传染病杂志2008;26(9):560-563.10.YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.派罗欣+RBV治疗48周56.5%60%80.55%70.83%88.1%75%76%62.7%65.7%79%02040608010012345678910SVR(%)4630362448201541027010097%80-97%60-80%0-60%总体n=427EOT率SVR率复发率ReddyKRetalClinGastroenterolHepatol2007P=0.0006完成治疗的基因1型患者基因1型中国患者维持48周疗程是最终获得SVR的关键760204060801001.LiuCH,etal.ClinInfectDis.2008;47(10):1260-9.2.YuML,etal.Hepatology.2008;47(6):1884-93.24周治疗组48周治疗组56SVR率患者比例(%)P800000IU/mL)010203040506070809488RVR,HVLRVR,LVL90100RVR是24周获得SVR最基本的预测因子141/150229/260基因2/3型未获得RVR患者(215/625)34%4周时HCVRNA(+)RVR，LVL4周时HCVRNA()，且为低病毒载量(800000IU/mL)RVR，HVL4周时HCVRNA()，且为高病毒载量(800000IU/mL)490102030405060704周时HCVRNA(+)809488RVR,HVLRVR,LVL901004周时HCVRNA(+)，SVR率有明显的下降105/215141/150229/260(260/625)42%(150/625)24%ShiffmanM